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體外診斷試劑主要原材料研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則(2024年第1號(hào))
發(fā)布日期:2024-01-03 21:54瀏覽次數(shù):952次
2024年01月03日,為加強(qiáng)醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)和技術(shù)審評(píng)指導(dǎo),國(guó)家藥監(jiān)局器審中心組織制修定了《體外診斷試劑主要原材料研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》,詳見(jiàn)正文。

2024年01月03日,為加強(qiáng)醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)和技術(shù)審評(píng)指導(dǎo),國(guó)家藥監(jiān)局器審中心組織制修定了《體外診斷試劑主要原材料研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》,詳見(jiàn)正文。

體外診斷試劑主要原材料研究注冊(cè).jpg

體外診斷試劑主要原材料研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

體外診斷試劑主要原材料是試劑的主要組成部分,是體外診斷試劑質(zhì)量水平的重要決定因素,影響著體外診斷試劑靈敏度、特異性、精密度、穩(wěn)定性等各項(xiàng)性能。科學(xué)合理地開(kāi)展產(chǎn)品的主要原材料研究,確定原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),是產(chǎn)品設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵過(guò)程。本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)體外診斷試劑主要原材料進(jìn)行充分的研究,并整理形成注冊(cè)申報(bào)資料,同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)體外診斷試劑主要原材料的一般要求,申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用,若不適用,需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù),并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件,但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng),亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行,應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的,隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

體外診斷試劑的構(gòu)成中包括多種生物學(xué)和物理化學(xué)原材料,類型豐富,性能多樣,各種原材料共同決定了體外診斷試劑的質(zhì)量。其中部分原材料對(duì)于試劑性能至關(guān)重要,是反應(yīng)體系的主要構(gòu)成部分,具有生物活性或物理化學(xué)特性,生產(chǎn)工藝要求較高,需要嚴(yán)格的質(zhì)量控制,這些原材料被稱為體外診斷試劑的主要原材料,主要包括以下內(nèi)容:

(一)核心反應(yīng)體系原材料

1.與被測(cè)物直接反應(yīng)的生物活性材料

與被測(cè)物直接結(jié)合的抗原、抗體。

引物,探針,dNTP,DNA聚合酶、逆轉(zhuǎn)錄酶等直接參與核酸檢測(cè)反應(yīng)的酶。

生化檢測(cè)中與被測(cè)物反應(yīng)的底物、酶和輔酶等。

血型檢測(cè)用抗體、紅細(xì)胞,凝血檢測(cè)用血漿、激活劑等。

2.免疫競(jìng)爭(zhēng)法原理試劑的被測(cè)物類似物

嗎啡-BSA結(jié)合物、甲基安非他明抗原,乙型肝炎病毒核心抗體等。

3.校準(zhǔn)品中的陽(yáng)性材料

校準(zhǔn)品中含有的被測(cè)物材料,質(zhì)譜產(chǎn)品中的標(biāo)準(zhǔn)品等。

4.其他

刺激用病原體抗原,創(chuàng)新型原材料等。

(二)反應(yīng)體系中其他生物活性材料

1.與一抗試劑結(jié)合的二抗

免疫組化類產(chǎn)品的抗小鼠/兔IgG抗體等。

2.檢測(cè)信號(hào)產(chǎn)生所需的酶

免疫檢測(cè)類產(chǎn)品的辣根過(guò)氧化物酶、堿性磷酸酶等。

3.針對(duì)性去除干擾相關(guān)的生物活性材料

抗紅細(xì)胞抗體、人抗鼠抗體(HAMA)阻斷劑、IgG抗體阻斷劑、抗生物素抗體、UDG酶,RNase抑制劑等。

背景信號(hào)封閉劑,例如封閉非特異擴(kuò)增的野生型引物,人 Cot-1 DNA。

4.起連接作用的生物活性材料

生物素和鏈霉親和素,熒光素和抗熒光素抗體等。

5.其他

蛋白酶K等。

(三)固相載體

1.免疫檢測(cè)用硝酸纖維素膜、磁微粒、微孔板等。

2.血型檢測(cè)用凝膠、玻璃珠

3.微流控載體

微流控芯片等。

(四)信號(hào)物質(zhì)

1.顯色、比濁物質(zhì)

膠體金、乳膠等。

2.發(fā)光物質(zhì)

熒光素/熒光微球/熒光染料、吖啶酯、三聯(lián)吡啶釕等。

3.凝集法檢測(cè)試劑用紅細(xì)胞(非血型檢測(cè)用)、明膠粒子

(五)質(zhì)控品和內(nèi)標(biāo)中的生物活性材料

1.含有特異性核酸片段的材料

含靶核酸片段、內(nèi)標(biāo)片段的基因組DNA、細(xì)胞、菌株、病毒、假病毒、質(zhì)粒等。

內(nèi)標(biāo)引物、探針。

2.含有抗原、抗體被測(cè)物的材料

天然/重組抗原、抗體,陽(yáng)性樣本、動(dòng)物血清、菌株、病毒等。

3.含有生化檢測(cè)被測(cè)物的材料

陽(yáng)性血清、重組酶等。

4.免疫層析質(zhì)控線材料

膠體金法產(chǎn)品的質(zhì)控抗體等。

5.其他

陽(yáng)性對(duì)照用刺激物,例如:植物血凝素。

備注1:如果原材料以包含核心反應(yīng)體系原材料的連接物、混合物等形式存在,則按照核心反應(yīng)體系原材料的要求提交適用的資料。

備注2:上述具體主要原材料僅為舉例,并非窮舉。體外診斷試劑的被測(cè)物和方法學(xué)較多,對(duì)于本文未涵蓋的原材料,請(qǐng)參照上述內(nèi)容進(jìn)行類型劃分。

《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》中要求第三類體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)時(shí)需要提交主要原材料的研究資料,管理類別為第二類的產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)時(shí)無(wú)需提交主要原材料研究資料,由申請(qǐng)人保存,技術(shù)審評(píng)需要時(shí)提交。本指導(dǎo)原則主要針對(duì)第三類體外診斷試劑進(jìn)行闡述。

本指導(dǎo)原則主要描述體外診斷試劑主要原材料的通用要求,如申報(bào)產(chǎn)品已有針對(duì)性的具體指導(dǎo)原則,應(yīng)同時(shí)參照相應(yīng)產(chǎn)品的指導(dǎo)原則進(jìn)行。

本指導(dǎo)原則適用于體外診斷試劑,產(chǎn)品分類編碼為6840。

本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行相關(guān)產(chǎn)品注冊(cè)和變更注冊(cè)的主要原材料研究,包括申報(bào)資料中的部分要求,其他未盡事宜,應(yīng)當(dāng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》等相關(guān)法規(guī)的要求。

二、注冊(cè)審查要點(diǎn)

(一)主要原材料的選擇與來(lái)源

在產(chǎn)品設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)的初期,需要根據(jù)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)需求及性能指標(biāo)要求,結(jié)合原材料基本信息、參數(shù)指標(biāo)及供應(yīng)來(lái)源等因素綜合分析并驗(yàn)證,確定最適的原材料來(lái)源。

提交核心反應(yīng)體系原材料的選擇過(guò)程,包括理論分析和試驗(yàn)驗(yàn)證。理論分析是指從理論層面分析,為了實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的靈敏度、特異性、包容性等性能,需要采用哪些抗原檢測(cè)病原體抗體,要針對(duì)哪個(gè)靶基因設(shè)計(jì)引物探針等,可對(duì)多個(gè)原材料進(jìn)行對(duì)比分析。試驗(yàn)驗(yàn)證一般是根據(jù)設(shè)計(jì)要求,對(duì)選擇的多個(gè)原材料進(jìn)行篩選試驗(yàn),進(jìn)行原材料的最終選定。對(duì)于客觀上僅有單一來(lái)源的原材料,或者參考采用申請(qǐng)人已上市前代產(chǎn)品或同類產(chǎn)品的部分原材料的情況,可免于進(jìn)行篩選試驗(yàn),直接對(duì)原材料進(jìn)行驗(yàn)證。

試驗(yàn)驗(yàn)證建議盡量全面,包括原材料指標(biāo)的驗(yàn)證(例如:濃度、純度、效價(jià)等)和功能性驗(yàn)證(例如:靈敏度、特異性、精密度、準(zhǔn)確度、線性、穩(wěn)定性等),具體驗(yàn)證內(nèi)容和方案由申請(qǐng)人根據(jù)產(chǎn)品適用性進(jìn)行確定。對(duì)于可能存在批間差異的原材料,建議采用多批原材料進(jìn)行驗(yàn)證,以篩選出批間一致性較好的原材料。在原材料選擇階段,建議針對(duì)影響試劑性能的原材料指標(biāo)進(jìn)行全面的試驗(yàn)驗(yàn)證。如果涉及不具備的儀器或操作方法,可以委托其他單位完成。對(duì)于功能性驗(yàn)證,需要采用多個(gè)具有代表性的真實(shí)樣本進(jìn)行試驗(yàn),在此基礎(chǔ)上,對(duì)于部分罕見(jiàn)樣本,可采用培養(yǎng)物、細(xì)胞系等模擬樣本。

對(duì)于除核心反應(yīng)體系原材料之外的其他主要原材料,可免于提交選擇過(guò)程,直接提交選擇后的驗(yàn)證資料。

明確最終選定原材料的名稱、來(lái)源(申請(qǐng)人自制/外購(gòu)及生產(chǎn)商名稱)和基本信息(例如:生物學(xué)來(lái)源,單克隆/多克隆,單克隆抗體克隆號(hào)/多克隆抗體免疫刺激原,天然抗原/重組抗原及表達(dá)載體,擴(kuò)增基因座位/位點(diǎn)名稱,片段大小,序列信息,制備及鑒定方法、過(guò)程等)。如果源于外購(gòu),還需要提交原材料生產(chǎn)商出具的質(zhì)量分析證書(shū)(COA)。針對(duì)引物、探針等自行設(shè)計(jì),并委托其他生產(chǎn)商合成的原材料,需提供自行設(shè)計(jì)的相關(guān)資料和生產(chǎn)商出具的COA。

如果上述內(nèi)容涉及原材料生產(chǎn)商的技術(shù)保密資料,鼓勵(lì)申請(qǐng)人協(xié)助原材料生產(chǎn)商按要求進(jìn)行主文檔登記。

(二)主要原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

在主要原材料的選擇、驗(yàn)證基礎(chǔ)上,明確原材料的主要指標(biāo),并考慮試驗(yàn)方法的可行性,進(jìn)一步形成主要原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),作為原材料到貨后驗(yàn)收的依據(jù)。在制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)建議遵循以下幾點(diǎn):

1.主要原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)和相應(yīng)的試驗(yàn)方法。

2.核心反應(yīng)體系原材料的客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)至少包括原材料本身的主要指標(biāo)和功能性指標(biāo)。

3.不同種類的主要原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)差異較大,難以統(tǒng)一表述。需要申請(qǐng)人根據(jù)原材料及產(chǎn)品的特性,制定科學(xué)合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。例如,抗體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可包括外觀、蛋白濃度、純度、分子量、效價(jià)及功能性實(shí)驗(yàn)等;核酸檢測(cè)用酶的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可包括酶活性(如DNA聚合或逆轉(zhuǎn)錄活性,內(nèi)切或外切酶活性),擴(kuò)增中的熱穩(wěn)定性要求(如94℃保溫1小時(shí)后仍保持50%活性),相關(guān)的功能單位指標(biāo)等;人源或其他生物源性原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可包括濃度和生物安全性指標(biāo)。

提供申請(qǐng)人按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)原材料進(jìn)行入廠檢驗(yàn)(外購(gòu))/放行檢驗(yàn)(自制)的報(bào)告。

(三)企業(yè)參考品

體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)一般會(huì)建立一套內(nèi)部參考品,用于產(chǎn)品的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)及原材料與產(chǎn)品的質(zhì)量控制。根據(jù)產(chǎn)品的具體情況及評(píng)價(jià)需求設(shè)計(jì)企業(yè)參考品,可包括陽(yáng)性參考品/準(zhǔn)確性參考品、陰性參考品/特異性參考品、檢出限參考品、重復(fù)性參考品、線性參考品等。在申報(bào)資料中提交企業(yè)參考品的研究資料,包括原料來(lái)源、組成、制備、陰陽(yáng)性和/或量值確定等。

如果申請(qǐng)人未建立企業(yè)參考品,而是根據(jù)質(zhì)量管理體系采用其他方式進(jìn)行產(chǎn)品的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)及原材料、產(chǎn)品的質(zhì)量控制,需要詳細(xì)說(shuō)明,并確保合理性。

(四)產(chǎn)品技術(shù)要求附錄中主要原材料的內(nèi)容

根據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》的規(guī)定,第三類體外診斷試劑的產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)當(dāng)以附錄形式明確主要原材料。

對(duì)于核心反應(yīng)體系原材料,需明確名稱、來(lái)源(申請(qǐng)人自制/外購(gòu)及生產(chǎn)商名稱)、基本信息(生物學(xué)來(lái)源,單克隆/多克隆,單克隆抗體克隆號(hào),天然抗原/重組抗原及表達(dá)載體,擴(kuò)增基因名稱,片段大小等)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)于除核心反應(yīng)體系原材料之外的其他主要原材料,需明確名稱、基本信息和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)于具有較高公共健康風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品,建議載明主要原材料的更多信息,具體請(qǐng)參考相關(guān)產(chǎn)品的指導(dǎo)原則。

如果產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)、檢驗(yàn)方法中涉及采用企業(yè)參考品進(jìn)行試驗(yàn),則需將企業(yè)參考品的設(shè)置情況(組成、樣本類型、陰陽(yáng)性、濃度要求等)在技術(shù)要求附錄主要原材料中簡(jiǎn)述。

三、參考文獻(xiàn)

[1] 國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局.體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法:國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第48號(hào)[Z].

[2] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告:國(guó)家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第122號(hào)[Z].

[3] GB/T 29791.1-2013,體外診斷醫(yī)療器械制造商提供的信息(標(biāo)示)第1部分:術(shù)語(yǔ)、定義和通用要求[S].


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