醫(yī)療器械臨床試驗，是指對擬申請注冊的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全性和有效性進行確認(rèn)或者驗證的過程，其質(zhì)量影響著有效性和安全性的評價。為貫徹落實《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》( 國發(fā)〔2015〕44號) 要求，加強醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督管理，國家食品藥品監(jiān)督管理總局( 以下簡稱“國家藥監(jiān)局”) 于2016 年6 月8 日發(fā)布《總局關(guān)于開展醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查工作的通告( 2016 年第98 號) 》，啟動了醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查工作。自98 號公告發(fā)布至2019 年7 月，國家藥監(jiān)局采用回顧性檢查方式，對在審的59 個三類醫(yī)療器械注冊申請項目臨床試驗數(shù)據(jù)的真實性和合規(guī)性實施了監(jiān)督檢查。通過檢查，嚴(yán)厲打擊了醫(yī)療器械臨床試驗數(shù)據(jù)造假行為，保證了臨床試驗數(shù)據(jù)真實完整，確保了公眾用械安全。
1 醫(yī)療器械臨床試驗檢查依據(jù)及標(biāo)準(zhǔn)
醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查依據(jù)為《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》《醫(yī)療器械注冊管理辦法》( 食品藥品監(jiān)管總局令第4 號) 《體外診斷試劑注冊管理辦法》( 食品藥品監(jiān)管總局令第5 號) 《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》( 原食品藥品監(jiān)管局令第5號) 以及體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則和體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則等現(xiàn)行有效的法律法規(guī)文件。
為保障監(jiān)督抽查工作的順利實施，更好地指導(dǎo)現(xiàn)場檢查工作，國家藥監(jiān)局根據(jù)以上法規(guī)和文件，制定了《醫(yī)療器械臨床試驗現(xiàn)場檢查程序》《體外診斷試劑臨床試驗現(xiàn)場檢查要點》《醫(yī)療器械臨床試驗現(xiàn)場檢查要點》和《醫(yī)療器械臨床試驗檢查結(jié)果判定原則》。隨著《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》于2016 年6 月1 日頒布實施，國家藥監(jiān)局進一步修訂了《醫(yī)療器械臨床試驗現(xiàn)場檢查要點( 2016 年) 》，并對檢查結(jié)果判定原則進行了細化，使其更具有可操作性。
2 檢查基本情況
2.1 檢查人員情況
國家藥監(jiān)局根據(jù)監(jiān)督抽查產(chǎn)品類別特點，選派經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)、具有資格的檢查人員組成檢查組，每組4 ～ 6 人。現(xiàn)場檢查采取組長負(fù)責(zé)制，檢查組成員包括醫(yī)療器械監(jiān)管、檢查、審評等部門人員，并根據(jù)檢查工作需要，邀請臨床試驗專家參與。
2.2 抽查品種情況
國家藥監(jiān)局在選擇抽查項目時，綜合考慮了申報品種的類別、風(fēng)險程度和進口國產(chǎn)品種比例，抽查的59 個品種均為首次注冊的第三類醫(yī)療器械和進口醫(yī)療器械在審項目。其中，46 個為醫(yī)療器械，13 個為診斷試劑; 45 個為國內(nèi)品種，14 個為進口品種。國內(nèi)品種來自于17個省份，其中北京品種最多，為7 個，其次為廣東省和江蘇省，抽查的品種均為5 個，7個省份各抽查了1 個品種( 圖1) 。
2.3 抽查醫(yī)院情況
基于臨床試驗單位的規(guī)模、地域以及承擔(dān)試驗的數(shù)量等因素，每個品種抽取2 家臨床試驗單位進行現(xiàn)場檢查。抽查的118 家次醫(yī)院中，24 家次為軍隊系統(tǒng)醫(yī)院，其他的醫(yī)院分布在全國21 個省份( 圖2) 。
3 現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)的主要問題
醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查共發(fā)現(xiàn)問題695條，平均每個注冊申請項目為12 條。每家臨床試驗單位因臨床試驗水平不一樣，存在的問題數(shù)量有很大差異，最少的為2 條，最多的為15 條。問題類型主要分為真實性問題和規(guī)范性問題，主要體現(xiàn)在以下幾個方面。
3.1 真實性問題
3.1.1 數(shù)據(jù)不能溯源
如: 手術(shù)記錄及術(shù)后病程記錄均未見使用受試產(chǎn)品及對照產(chǎn)品的相關(guān)信息; 臨床試驗相關(guān)原始記錄缺失; 臨床試驗樣本均由申請人提供，且不能溯源; 部分同源比對樣本在檢測用全自動免疫分析儀中沒有源數(shù)據(jù); 臨床試驗數(shù)據(jù)無法溯源。
3.1.2 原始記錄與臨床試驗報告或統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)不一致
如: 病程記錄顯示某受試者在術(shù)后第10 天發(fā)生切口感染，該數(shù)據(jù)為主要療效指標(biāo)，但臨床試驗報告中顯示該患者未發(fā)生術(shù)后感染; 臨床試驗用產(chǎn)品與注冊申報產(chǎn)品不一致; 臨床機構(gòu)可溯源的術(shù)后12 個月隨訪例數(shù)與臨床試驗總結(jié)報告隨訪例數(shù)不一致; 實際檢測樣本類型為血漿，臨床試驗報告中樣本類型為血清; 受試者臨床診斷為中醫(yī)診斷，臨床試驗報告中臨床診斷為西醫(yī)診斷; 部分臨床數(shù)據(jù)與現(xiàn)場提供的統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)不一致; 注冊申請?zhí)峤坏呐R床試驗資料與臨床試驗機構(gòu)保存的試驗資料不一致。
3.1.3 重復(fù)使用樣本
如: 臨床試驗方案未規(guī)定可以多次使用同一人樣本; 陽性試驗樣本或/和陰性試驗樣本為同一患者在同一天采集的樣本; 陽性試驗樣本或/和陰性試驗樣本為同一患者分別在不同日期采集的樣本。
3.2 規(guī)范性問題
3.2.1 臨床試驗試驗條件及準(zhǔn)備方面存在的問題申請人在臨床試驗開始前未向省局提交備案; 部分研究者未參加臨床試驗培訓(xùn)。
3.2.2 倫理審查及知情同意方面存在的問題修訂后的原始記錄表和臨床試驗方案未經(jīng)過倫理委員會審查或備案; 知情同意書由家屬或代理人代簽，受試者本人沒有簽字，也沒有相關(guān)說明; 部分對照組受試者未簽署知情同意書; 醫(yī)院未留存篩選失敗的病例的知情同意書; 知情同意書修訂后，未經(jīng)受試者或其法定代理人重新簽名確認(rèn)。
3.2.3 方案執(zhí)行方面存在的問題符合排除標(biāo)準(zhǔn)未排除; 個別受試者未按隨機表使用試驗器械和對照器械; 未按臨床試驗方案規(guī)定對檢測結(jié)果不一致的考核試劑和對照試劑同時進行復(fù)測; 未按臨床試驗方案規(guī)定進行隨訪或隨訪時間超窗;臨床試驗方案規(guī)定樣本凍存時間不多于半年，但入選樣本凍存時間超過半年，甚至1 年; 編盲人員與試驗人員為同一人; 破壞隨機，部分入組順序依據(jù)注射時間進行，部分入組順序依據(jù)篩選號進行。
3.2.4 安全性評價方面存在的問題受試者臨床試驗期間，部分實驗室指標(biāo)異常且有臨床意義，未記錄為不良事件; 隨訪記錄表明受試者試驗期間有不良事件發(fā)生，但分中心小結(jié)報告中未記錄。
3.2.5 受試產(chǎn)品管理方面的問題無受試產(chǎn)品的交接記錄; 無受試產(chǎn)品運輸、儲存條件的相關(guān)記錄; 無受試產(chǎn)品的儲存溫度記錄。
3.2.6 臨床試驗用樣本管理方面存在的問題樣本的保存、使用、留存和銷毀的各環(huán)節(jié)無原始記錄; 臨床試驗用血液樣本來源于其他醫(yī)院，醫(yī)院之間樣本交接無記錄。
4 監(jiān)督抽查結(jié)果及處理情況
第98 號公告發(fā)布后，企業(yè)通過自查，開始主動撤回醫(yī)療器械注冊申請項目，至2017 年12 月，共有291 家企業(yè)撤回524 個醫(yī)療器械注冊申請項目。
抽查的59 個醫(yī)療器械注冊申請項目中，14個項目存在真實性問題。其中，6 個項目為醫(yī)療器械，8個項目為診斷試劑; 9 個項目為國內(nèi)品種，5 個項目為進口品種( 圖3) 。存在真實性問題的醫(yī)療器械注冊申請項目共涉及20 家次臨床試驗單位。針對現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)的問題，國家藥監(jiān)局采取不同的處理方式。存在真實性問題的醫(yī)療器械注冊申請項目，依據(jù)《中華人民共和國行政許可法》《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》《醫(yī)療器械注冊管理辦法》《體外診斷試劑注冊管理辦法》等相關(guān)規(guī)定，對相應(yīng)醫(yī)療器械注冊申請不予注冊，并自不予注冊之日起一年內(nèi)不予再次受理; 對不涉及真實性但存在合規(guī)性問題的醫(yī)療器械注冊申請項目，會結(jié)合注冊申請資料和臨床試驗監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)的問題，對注冊申請項目的安全性和有效性進行綜合評價，按照相關(guān)規(guī)定開展審評審批。
5 結(jié)語
通過查處臨床試驗弄虛作假和糾正違規(guī)行為，監(jiān)督抽查工作對臨床試驗過程中存在的違法違規(guī)行為起到了“利劍高懸”的巨大震懾作用，確保了醫(yī)療器械臨床試驗數(shù)據(jù)的真實性和完整性。但由于醫(yī)療器械種類繁多，產(chǎn)品跨度大，行業(yè)發(fā)展快，而醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查工作起步晚，開展時間短，目前醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查工作仍面臨一些問題，如: 檢查員數(shù)量少，檢查經(jīng)驗和能力不能適應(yīng)檢查需求; 檢查與審評工作銜接不充分，檢查針對性不強; 監(jiān)督抽查體系不夠完善，缺少對臨床試驗單位的跟蹤監(jiān)督等。
為充分保證檢查進度和質(zhì)量，有效使用檢查資源，更好地為審評工作服務(wù)，并促進臨床試驗單位對臨床試驗質(zhì)量重視，今后的醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查工作需繼續(xù)加強檢查員法律法規(guī)、業(yè)務(wù)知識、檢查技能等方面的培訓(xùn)，提升檢查人員的專業(yè)素質(zhì)和工作能力，保證檢查工作質(zhì)量;建立基于風(fēng)險和審評工作需要的檢查模式，以問題為導(dǎo)向，確定檢查重點，提高檢查效率; 完善醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)管體系，加強跟蹤監(jiān)督，引導(dǎo)臨床試驗單位改進和完善臨床試驗質(zhì)量管理體系，提升我國醫(yī)療器械研發(fā)水平。