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器械臨床試驗核查問題分析及常見問題
發(fā)布日期:2019-05-20 21:51瀏覽次數(shù):3200次
繼生產(chǎn)、流通、使用環(huán)節(jié)的抽檢之后,醫(yī)療器械的臨床抽檢已經(jīng)在全國各地開展。

摘要:繼生產(chǎn)、流通、使用環(huán)節(jié)的抽檢之后,醫(yī)療器械臨床試驗抽檢已經(jīng)在全國各地開展。以下是2016年至今2018年總局三年內(nèi)的醫(yī)療器械臨床抽檢公告進行了總結(jié)。

醫(yī)療器械臨床試驗.jpeg


一、硝煙彌漫的戰(zhàn)場


2016年,CFDA抽取20個項目開展臨床試驗現(xiàn)場檢查,8個存在真實性問題。

2017年,CFDA抽取19個項目開展臨床試驗現(xiàn)場檢查,3個存在真實性問題。

2018年,截止目前,CFDA抽取20個項目開展臨床試驗現(xiàn)場檢查,9個有合規(guī)性問題,未公布有真實性問題(請注意第二批10個項目結(jié)果尚未公布,但我司項目已傳佳績)。

各省局臨床核查也已開展多年,如廣東、北京、上海、江蘇、廣西、浙江、湖南、天津、遼寧、河南、安徽、四川、山西……

不幸的是:在核查通告中,我們不難發(fā)現(xiàn)IVD問題較多,是“重災(zāi)區(qū)”。

我們還發(fā)現(xiàn):目前開展的臨床試驗監(jiān)督抽查不僅關(guān)注的是在注冊項目,還包括備案后現(xiàn)處于試驗中的項目。

由此可見,監(jiān)管部門對臨床核查有著強大的決心、恒心、專心。

寫到此,心情沉重,小編覺得“質(zhì)量保證,準(zhǔn)時交付”不僅是我們給客戶、公司的承諾,更是我們部門給自己的“軍令狀”:

a)確保臨床進度時,同時也要做好質(zhì)量控制和質(zhì)量保證;

b)法規(guī)要求絕不是“優(yōu)秀線”,勉強算上“及格線”;

c)臨床試驗的質(zhì)量不是操作出來的,而是設(shè)計出來的;

d)加強臨床試驗管理,才能保證試驗規(guī)范,才能使得產(chǎn)品安全性和有效性可信,才能維護好受試者的權(quán)益。


二、臨床試驗質(zhì)量控制法規(guī)依據(jù)


醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》的決定 (國令第680號)

體外診斷試劑注冊管理辦法》(局令第5號)

醫(yī)療器械注冊管理辦法》(局令第4號)

醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(局令第 25號)

《體外診斷試劑臨床實驗指導(dǎo)原則》(2014年16號通告)

《體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則(征求意見稿)》(2018年11月22日)

《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》(局令第5號)(廢止)

《總局關(guān)于開展醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查工作的通告》(2016年第98號)

《國家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械臨床試驗檢查要點及判定原則的通知》(藥監(jiān)綜械注〔2018〕45號)


三、臨床試驗監(jiān)督抽查內(nèi)容


目前臨床監(jiān)督抽查主要是圍繞臨床試驗的真實性和合規(guī)性開展。依據(jù) 2018年11月28日發(fā)布《醫(yī)療器械臨床試驗檢查要點及判定原則》(藥監(jiān)綜械注〔2018〕45號),根據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)的問題,檢查結(jié)果按以下原則判定。

3.1 有以下情形之一的,判定為存在真實性問題:

(1)編造受試者信息、主要試驗過程記錄、研究數(shù)據(jù)、檢測數(shù)據(jù)等臨床試驗數(shù)據(jù),影響醫(yī)療器械安全性、有效性評價結(jié)果的;

(2)臨床試驗數(shù)據(jù),如入選排除標(biāo)準(zhǔn)、主要療效指標(biāo)、重要的安全性指標(biāo)等不能溯源的;

(3)試驗用醫(yī)療器械不真實,如以對照用醫(yī)療器械替代試驗用醫(yī)療器械、以試驗用醫(yī)療器械替代對照用醫(yī)療器械,以及以其他方式使用虛假試驗用醫(yī)療器械的;

(4)瞞報與臨床試驗用醫(yī)療器械相關(guān)的嚴(yán)重不良事件和可能導(dǎo)至嚴(yán)重不良事件的醫(yī)療器械缺陷、使用方案禁用的合并用藥或醫(yī)療器械的;

(5)注冊申請的臨床試驗報告中數(shù)據(jù)與臨床試驗機構(gòu)保存的臨床試驗報告中的數(shù)據(jù)不一致,影響醫(yī)療器械安全性、有效性評價結(jié)果的;

(6)注冊申請的臨床試驗統(tǒng)計分析報告中數(shù)據(jù)與臨床試驗統(tǒng)計數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)或分中心臨床試驗小結(jié)中數(shù)據(jù)不一致,影響醫(yī)療器械安全性、有效性評價結(jié)果的;

(7)其他故意破壞醫(yī)療器械臨床試驗數(shù)據(jù)真實性的情形。

3.2 未發(fā)現(xiàn)真實性問題的,但臨床試驗過程不符合醫(yī)療器械臨床試驗相關(guān)規(guī)定要求的,判定為存在合規(guī)性問題。

3.3 未發(fā)現(xiàn)上述問題的,判定為符合要求。


四、監(jiān)督抽查總結(jié)


下圖是2016~2018年臨床監(jiān)督抽查公告中的常見問題分析。其中“核心文件”的整理是最令人頭疼的,此外,“物資管理”、“試驗數(shù)據(jù)”也是臨床真實性核查中最常見的問題。



“核心文件”——藥監(jiān)局是有發(fā)目錄清單的(總局關(guān)于發(fā)布《醫(yī)療器械臨床試驗倫理審查申請與審批表范本》等六個文件的通告(2016年第58號):附件6.醫(yī)療器械臨床試驗應(yīng)當(dāng)保存的基本文件目錄)。文件工作是最基本的工作,實際檢查出來的情況確讓人堪憂。如果連“文件工作”都做不好,藥監(jiān)局的老師們?nèi)绾蜗嘈排R床試驗的合規(guī)性、真實性呢?


基于此,也請大家延伸思考2個問題:

a) 每一個臨床試驗參與者,會不會是另一個臨床試驗的受試者呢?

b) 每一個臨床試驗參與者,會不會又是另一個產(chǎn)品經(jīng)過臨床試驗并被批準(zhǔn)上市的最終使用者呢?

 

“物資管理”和“試驗數(shù)據(jù)”——均可以通過文件和記錄體現(xiàn)。《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(25號令)》要求如下:

第78條所述“臨床試驗結(jié)束時,研究者應(yīng)當(dāng)確保完成各項記錄、報告。同時,研究者還應(yīng)當(dāng)確保收到的試驗用醫(yī)療器械與所使用的、廢棄的或者返還的數(shù)量相符合,確保剩余的試驗用醫(yī)療器械妥善處理并記錄存檔”;

第80條所述“在臨床試驗中,研究者應(yīng)當(dāng)確保將任何觀察與發(fā)現(xiàn)均正確完整地予以記錄,并認(rèn)真填寫病例報告表”;

第82條所述“申辦者應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)確、完整地記錄與臨床試驗相關(guān)的信息”。

通告中顯示不少項目缺失研究產(chǎn)品“交接記錄”、“運輸記錄”、“儲存條件”、“分發(fā)記錄”、“使用記錄”、“回收/銷毀記錄”,甚至還有記錄顯示試驗用樣本“已經(jīng)超過有效期”,我們不禁要問“真的有做過臨床試驗嗎?”

另外,同一個項目在不同臨床試驗機構(gòu)被檢查出的問題基本是一致的。究其根本原因,需要考慮下是否是——臨床試驗申辦方及其代表(如CRO)對于臨床試驗態(tài)度的問題了——有些文件不是有就行了,如果忽略了時間關(guān)系和邏輯順序,那么低級錯誤就會頻繁發(fā)生。

隨著監(jiān)管力度越嚴(yán),如果大家還是抱有僥幸心理并企圖蒙混過關(guān),總有一天會自食惡果,因為“出來混終是要還的”。

小編在工作中無意發(fā)現(xiàn),有些機構(gòu)老師根據(jù)通告做了《申辦方與醫(yī)院“黑名單”》,聲稱不與他們合作。碰到這種中心,小編認(rèn)為還是應(yīng)該好好珍惜,當(dāng)以自勉,互相學(xué)習(xí),早日進步為宜。

 

五、通告案例問題歸納


5.1 臨床試驗機構(gòu)方面

未經(jīng)審核同意在臨床試驗機構(gòu)以外場所進行試驗。


5.2 臨床試驗中實施者/申請人的職責(zé)履行情況

有非臨床試驗機構(gòu)人員參與試驗設(shè)備操作。


5.3 臨床試驗的批準(zhǔn)備案情況

(1)  研究者未全程參與臨床試驗方案的制定過程;

(2)  臨床試驗方案修訂未經(jīng)醫(yī)院倫理委員會、申辦方、主要研究者批準(zhǔn);

(3)  方案無主要研究者、統(tǒng)計學(xué)負(fù)責(zé)人簽字或無機構(gòu)蓋章;

(4)  方案無臨床試驗主管部門意見、蓋章。


5.4 倫理審查方面

(1)  倫理委員會批準(zhǔn)的知情同意書、CRF內(nèi)容與執(zhí)行的知情同意書、CRF內(nèi)容不一致;

(2)  需要快審資料,未提供主審委員的快審審查意見;

(3)  倫理批件未見倫理委員會會議簽到表;

(4)  倫理批件未標(biāo)明臨床試驗方案和知情同意書的版本號;

(5)  知情同意書中缺少風(fēng)險告知內(nèi)容;

(6)  無合理理由家屬代簽知情同意書。


5.5 臨床試驗準(zhǔn)備情況

(1)  未按照試驗用醫(yī)療器械的預(yù)期用途進行方案設(shè)計;

(2)  臨床試驗方案編制不嚴(yán)謹(jǐn),前后不一致或者相互矛盾;

(3)  《醫(yī)療器械臨床試驗須知》中無受試產(chǎn)品的技術(shù)指標(biāo)等;

(4)  病例未按照統(tǒng)計學(xué)原理進行選取,且抽查病例的干擾病例指標(biāo)無法溯源;

(5)  未根據(jù)臨床試驗方案制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程;

(6)  未提供臨床試驗質(zhì)控品交接和檢測記錄;

(7)  未提供對照產(chǎn)品的相關(guān)資質(zhì)文件;

(8)  多中心試驗中,參比試劑不同;

(9)   臨床試驗記錄、表格、文件等資料未簽署具體意見或未蓋章。


5.6 臨床試驗實施情況

(1)  未嚴(yán)格按照制定的臨床試驗方案開展試驗;

(2)  受試者入組前未按方案要求完成全部檢測;

(3)  未開展預(yù)實驗;

(4)  監(jiān)查方案可操作性不強,未能在監(jiān)查中及時發(fā)現(xiàn)問題。

(5)  未記錄合并用藥;

(6)  臨床試驗樣本的存儲條件與實際不一致;

(7)  對比試劑的適用機型與試驗用儀器不符。


5.7 臨床試驗數(shù)據(jù)管理

(1)  原始病歷中相關(guān)記錄不全;

(2)  臨床試驗相關(guān)圖像評估記錄不全;

(3)  病例臨床試驗原始記錄未記錄修改原因和時間;

(4)  樣本無篩選記錄;

(5)  項目培訓(xùn)記錄不完全或缺失;

(6)  監(jiān)查記錄不完全或缺失;

(7)  病例報告表記錄不符合要求;

(8)  病例報告表表中數(shù)據(jù)與原始記錄不一致;

(9)  臨床試驗檢測數(shù)據(jù)無操作者、復(fù)核者簽字確認(rèn)等;

(10) 漏報不良事件、嚴(yán)重不良事件、器械缺陷等;

(11) 剔除數(shù)據(jù)無依據(jù)和說明;

(12) 未記錄受試產(chǎn)品的失效日期等;

(13) 臨床試驗用設(shè)備使用記錄缺失。


5.8受試產(chǎn)品的管理

(1)  通過現(xiàn)場檢查和調(diào)取注冊申請資料還發(fā)現(xiàn),該注冊申請項目在開展臨床試驗前未提交該產(chǎn)品的型式試驗報告;

(2)  未提供受試產(chǎn)品、對照產(chǎn)品的分發(fā)和回收記錄;

(3)  儀器交接記錄未保留快遞單號;

(4)  試驗用樣本試劑交付給臨床試驗機構(gòu)時已經(jīng)超過有效期。


5.9 臨床試驗用樣本的管理 

(1)  樣本重復(fù)使用,未提供相應(yīng)說明;

(2)  樣本采集、儲存、分發(fā)、使用、留樣、銷毀記錄不完全或缺失;

(3)  樣本類型不符、無法追溯。


5.10 申報資料的情況

(1)  倫理委員會保存的方案與注冊申報材料中的方案病例數(shù)和病例分配不一致;

(2)  提交的注冊申請中的臨床試驗方案、報告與臨床試驗機構(gòu)保存的臨床試驗方案、報告簽章不一致;

(3)  臨床試驗用產(chǎn)品與注冊申報資料的臨床試驗方案和試驗報告中的產(chǎn)品為不一致;

(4)  部分臨床數(shù)據(jù)與現(xiàn)場提供的統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)不一致等;

(5)  統(tǒng)計分析報告表未對剔除病例做出說明等;

(6)  臨床機構(gòu)保存的可溯源的隨訪例數(shù)與注冊申報資料的臨床試驗總結(jié)報告隨訪例數(shù)不一致。


小結(jié):限于篇幅問題,小編就先寫到這了。臨床試驗現(xiàn)場核查目前只是剛剛拉開帷幕,作為正在或即將踏上臨床試驗征途的法規(guī)工作者,我們要“冬練三九,夏練三伏”,穩(wěn)扎穩(wěn)打,放眼全局。在進行臨床試驗時,我們要保證質(zhì)量,不要一味的追求進度而忽視質(zhì)量,要遵循產(chǎn)品的自身特點和預(yù)期用途,要遵循相關(guān)法律法規(guī)和相關(guān)的SOP要求,否則必將前功盡棄、玩火自焚。


以上內(nèi)容只是小編的幾點薄見,如若存在錯誤的地方,歡迎批評指正。


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