2023年11月7日，根據國家藥品監督管理局醫療器械注冊審查指導原則制修訂的有關要求，國家藥監局器審中心對《可重復使用醫療器械再處理驗證方法和標識注冊技術審查指導原則（一）》和《可重復使用醫療器械再處理說明和確認方法注冊技術審查指導原則（二）》進行了修訂完善，制定了《可重復使用醫療器械再處理說明和確認方法注冊審查指導原則（征求意見稿）》，即日起在網上再次公開征求意見。
2023年11月7日，根據國家藥品監督管理局醫療器械注冊審查指導原則制修訂的有關要求，國家藥監局器審中心對《可重復使用醫療器械再處理驗證方法和標識注冊技術審查指導原則（一）》和《可重復使用醫療器械再處理說明和確認方法注冊技術審查指導原則（二）》進行了修訂完善，制定了《可重復使用醫療器械再處理說明和確認方法注冊審查指導原則（征求意見稿）》，即日起在網上再次公開征求意見。
可重復使用醫療器械再處理說明和確認方法注冊審查指導原則（征求意見稿）
本指導原則旨在指導注冊申請人提交可重復使用醫療器械再處理說明和確認方法的申報資料，同時規范可重復使用醫療器械再處理有關內容的技術審評要求。
本指導原則是對可重復使用醫療器械再處理說明和確認方法的一般性要求，注冊申請人應根據醫療器械產品特性提交相應的申報資料，判斷指導原則中的具體內容是否適用，不適用內容詳述理由。注冊申請人也可采用其他滿足法規要求的替代方法，但應提供詳盡的研究資料和驗證資料。
本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下、并參考了國外法規、指南、國內外標準和技術規范等制定的。隨著法規和標準的不斷完善，以及認知水平和技術能力的不斷提高，相關內容也將適時進行修訂。
本指導原則是對注冊申請人和審評人員的指導性文件，不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。醫療機構進行醫療器械的再處理應同時遵守相關部門規定。
一、適用范圍
本指導原則適用于可重復使用的醫療器械，主要包括以下兩種情形：
（一）最初以無菌形式提供給用戶，并且要求用戶在首次使用后、后續患者再次使用前，進行再處理（即清潔、消毒或滅菌）的可重復使用醫療器械。
（二）最初以非無菌形式提供給用戶，并要求用戶進行處理（即清潔、消毒或滅菌）以供首次使用，并在每次使用后進行再處理的可重復使用醫療器械。
僅由單個患者使用，并且預期在每次使用之前需進行再處理的可重復使用醫療器械也適用于本指導原則。以非無菌形式提供，并要求用戶在使用前進行處理的一次性使用的醫療器械可參照本指導原則中適用的部分。此外，按照本指導原則中的再處理說明的要求可能不足以殺滅朊病毒，注冊申請人應提醒用戶按照其他相關規定對預期可能與朊病毒接觸的器械進行處理。
本指導原則并未針對某具體的醫療器械提供設計、測試或者再處理確認方面的建議，如有關專用指導原則針對某具體的醫療器械提供了相關建議，注冊申請人應遵守專用指導原則。
二、基本原則
（一）可重復使用醫療器械的一般要求
1.設計要求
可重復使用醫療器械的設計應便于用戶進行方便和有效的清潔以及必要的消毒或滅菌。一些復雜的器械設計（例如管腔內軸構造、分離器通道、精細通道、密封件和接合關節表面）對清潔和清潔確認提出了特殊要求。在器械的早期設計開發階段，注冊申請人應考慮便于進行有效再處理的設計優化（例如，將難以進行再處理的部件設計為一次性使用、設計沖洗孔、明確和/或提供專用清潔附件等）。
2.確保可重復使用醫療器械的安全性
可重復使用器械的注冊申請人和用戶在確保醫療器械再處理的安全性和有效性方面都發揮重要作用。注冊申請人應充分明確再處理的信息，例如為用戶提供再處理應采用的方法、設備、參數等信息。同時注冊申請人應根據醫療器械生產質量管理規范的要求，在體系文件中保留相關再處理信息的測試文件、數據、記錄等內容，證明再處理的信息已經過確認并易于用戶理解且具有可操作性。
（二）再處理說明的一般考慮
再處理是將使用過的或被污染的醫療器械進行處理以滿足后續使用要求的經確認的過程。再處理通常包括清潔、消毒或滅菌，清潔過程用于去除污染，消毒或滅菌用于殺滅微生物。可重復使用器械的再處理從預處理開始，通常包括以下三個步驟：
1.預處理：為了后續更好地清潔，再處理從預處理開始。預處理包含使用后及時的初步清潔步驟或措施，主要目的是防止器械內部和外部的污染物干固。
2.徹底清潔：在預處理后，應徹底清潔器械。通常，應在專用清潔區域進行徹底清潔。在使用期間可能不會被病原體污染的器械（例如血壓計袖帶、聽診器等）通常不需要消毒或滅菌，因此清潔后即可使用。
3.消毒或滅菌：根據器械的適用范圍，器械應進行消毒或滅菌，以供再次使用。
再處理的流程概述如圖1所示，附件2中提供了各再處理步驟的詳細概述。在某些情形下（如器械被傳染病病原體污染），在滅菌處置之前需要對器械進行消毒，這類情形不在本指導原則的考慮范圍之內。
需要注意的是，清潔、消毒和滅菌是完全不同的過程。
清潔是通過物理或化學方式去除污物；所采用的清潔方法和醫用清洗劑應能有效去除污物。有效的清潔應滿足以下幾個要求：
最大程度減少污染物在每次使用間的轉移；防止殘留污物在產品的使用壽命內的積聚；滿足后續消毒或滅菌步驟的需要。
消毒和滅菌目的是減少或殺滅微生物，所采用的消毒或滅菌的方法和試劑應能達到相應的消毒或滅菌效果。有關消毒和滅菌的定義，有關消毒和滅菌過程的具體信息，請參見本指導原則五（五）3的內容。
因此，清潔步驟應獨立于消毒或滅菌進行單獨確認。
三、清潔過程的確認
對再處理說明中清潔過程進行確認的目的是：該方法（手動或自動）能使器械滿足進行下一步處理的要求，并最終可安全重復使用；用戶應能正確理解再處理說明中的內容并執行相應的步驟。
(一)應在最不利情況下確認清潔過程
注冊申請人應對其再處理說明中的清潔過程進行確認。清潔確認方案的設計應綜合考慮產品的預期用途及臨床使用時可能受到的污染情況（污染物種類），應包括清潔過程的最不利情況（如清洗最困難，污染最多時的狀態等），并至少采用一種與臨床污染物有關的定量試驗方法。清潔確認方案應明確測試終點，并且能確保該器械最難以清潔的部分通過常規的清洗能夠達到預期的清潔效果。對于所有試驗，都應選擇合理的樣本量以證明試驗的有效性。
1.人造污染物、接種部位和模擬使用
再處理確認中應包括完整的模擬使用測試方案。
1.1人造污染物
注冊申請人應選擇一種人造污染物進行測試。人造污染物的成分應能代表其在臨床使用時可能接觸到的污染物，并且對清潔過程最具挑戰性。例如，喉鏡在檢查時可能會接觸血液和粘液，因此，為了模擬最難以清潔的情況，人造試驗污染物應為多組分污染物，其中包括模擬血液和粘液的物質。對血液或粘液進行單獨的清潔確認不能代表最不利情況下的挑戰，因為血液和粘液的混合物更難清潔。所選擇的人工試驗污染物應對至少一種具有代表性的臨床相關污染物成分進行定量試驗（例如，總有機碳或蛋白質）。
不建議將孢子（或任何其他微生物）對數減少試驗用于確認清潔方法的有效性。關于孢子（或任何其他微生物標記）對數減少值與器械有機物污染去除效果之間的直接相關性，目前還缺少足夠的科學證據。微生物的對數減少只能表明再處理過程降低了微生物的數量并不能表明其他有機物污染也降低了。
1.2接種部位
污染物接種應模擬最不利情況的臨床使用條件。應在器械上所有可能接觸患者材料的部位接種人造污染物，包括所有難以清潔的位置。
1.3模擬使用條件
設計清潔確認方案時，應考慮模擬使用條件，特別是對于因重復使用而導致污染物累積的器械，應采用經歷過多次模擬使用后的器械。清潔效果的確認應進行多個完整的使用循環，并用于評估污染物累積情況。模擬使用循環次數應合理。
模擬使用試驗過程應與實際使用狀態一致，以模擬最不利情況下的臨床使用條件（例如，最不利情況持續時間）。為了試驗時能充分的對器械進行污染，應對器械所有預期的功能或動作進行操作（如重復連接、彎曲等），對于在臨床使用時需通電、加熱的器械（如電動牙科手機和高頻手術器械），在模擬使用時也應同樣模擬這些情況。如果在重復使用過程中會將污物推入器械中更難清潔的部位，則確認的過程應復現這種最不利的情形。如果臨床使用后無法立即清潔導致污染物可能干固（例如，沒有經過充分處理的外來器械），進行方法確認時應模擬污物干固的最不利情形（最長的時間）。
對照組器械應以與試驗組器械完全相同的方式進行制備；陽性對照器械應被污染，陰性對照器械不得污染。
2.確認方案：測試清潔過程的方法
確認方案應明確清潔過程中的時間、溫度和濃度等參數。
清潔確認方案應在清潔說明的每個步驟中明確最短時間、最低溫度、最低的稀釋度等，應能代表所有最不利情況下的再處理條件。且清潔確認方案應將這些最嚴格的條件用于清潔說明的每個步驟。注冊申請人應對再處理說明中的清潔方法和確認方案中的清潔方法進行詳細的并行比較，以確定和說明所有最不利情況下的處理條件。
最不利情況再處理條件的示例：
§ 如果清潔說明建議進行10至20分鐘預浸泡，確認方案應規定10分鐘。
§ 如果清潔說明建議用戶在45oC±5oC下進行手動清潔，確認方案應規定在40oC下進行清潔。
§ 酶洗滌劑：一般情況下，“最不利情況”意味著最短時間、最低溫度等。但酶洗滌劑例外，其通常具有“最佳有效”的溫度范圍。確認方案應考慮酶洗滌劑清潔說明中規定的溫度范圍。
§ 醫用清潔器/消毒器：如果清潔過程使用了自動清潔器/清洗消毒器或超聲清潔器，則最不利情況應包括自動清潔器/清洗消毒器或超聲清潔器的預期循環參數的極限值。
§ 如果器械構成中包含必須在清潔過程中沖洗的管腔、端口或通道，則確認方案應包括最小的沖洗參數，例如時間、沖洗量或流量以及重復次數（例如，10 mL沖洗，執行 3次）。
3.試驗：試驗類型和方案
3.1選擇試驗類型
建議至少使用一種能夠直接測量有臨床意義的相關污染物的定量試驗方法。選擇試驗方法時，應考慮多個因素，包括但不限于：在實際臨床使用期間器械預期接觸的污染物、臨床相關污染物成分的試驗特異性，以及試驗方法與擬定清潔終點間的靈敏度。
無論選擇何種試驗類型，在確認過程中都應對器械的外表面和內表面進行目視檢查。
注冊申請人應提供試驗類型的選定理由，可參考國內外相關標準、已發表的文獻、已公開的測定方法等。如果注冊申請人選擇的試驗方法與以上內容有差異，應提供相應理由（可參考GB/T 35267、YY/T 0734系列標準等）。
3.2方法確認
注冊申請人應對測試污染物殘留量的試驗方法進行確認。試驗方法應包括分析靈敏度和特異性信息，以及擬定的清潔終點，并設置對照組。
建議對照組的設置如下：
陰性器械對照：器械應未污染，并經受與試驗器械相同的清潔和提取。殘留污染物的量應等于或略高于陰性樣本對照。
陽性器械對照：使用已知量的污染物污染器械，但不對其進行清潔，然后提取殘留污染物。殘留污染物應等于或稍低于所接種的污染物量。在計算時應使用污物回收率校正結果。
陰性樣本對照：“提取”應在未使用任何器械的情況下進行。此樣本用作空白對照。
陽性樣本對照：在未使用任何器械的情況下將已知量的污染物（等于或略高于定量限度）添加到“提取物”中。
3.3提取方法
注冊申請人應確認回收器械殘留污染物的提取方法，并應確定回收率。確定回收率常使用極限提取和使用已知量的污染物進行提取的方法。提取應對所有表面進行采樣，包括內表面（如管腔）和接合表面。在確定回收率試驗時，應明確具有最不利情況挑戰（最難去除）的被污染部件。應確保用于從器械中去除試驗污物的提取量不過大，否則會使用于測定的試驗標記物被稀釋到檢測水平以下。
一些器械的設計會包含在使用過程中可能被污染但在清潔和提取過程中難以接觸的較復雜內部結構（例如管腔、內部移動部件）。因此，應設計清潔方法和拆卸方法以接觸這些表面。對于此類在結構上較為復雜的器械，在提取方法確認和器械清潔確認中，應對所有相關的內部表面區域進行采樣。因此，在確認研究中，可能需要額外的拆卸過程，以便從這些難以接觸的區域充分提取殘留污染物。這種額外拆卸一般不需要對基本構成組件進行進一步拆解或者破壞產品結構。
對于包含預期不與臨床污染物和液體接觸的內腔/內部密封結構的器械，應證明清潔液、沖洗水和/或人體的組織、體液等不會通過不完整的密封、接縫或其他內外連通氣室滲入器械的內部。
如果確定存在臨床污物或清潔液侵入的風險，則應證明清潔方法可滿足器械使用期限內任何時候被污染的所有內部表面的清潔終點。
(二) 確定模擬使用方案的資源
建議在清潔過程的確認中使用最不利情況下的模擬使用方案。在適用的情況下，建議可咨詢臨床醫生，以確定實際的、最不利情況下的器械污染的程度和性質。此外，在確定再處理方案時，應考慮可操作性和人為因素問題。
四、消毒/滅菌過程的確認
（一）消毒/滅菌確認流程如下圖所示：
（二）消毒/滅菌方式的選擇
注冊申請人應評價消毒/滅菌方式的適宜性，包括消毒/滅菌因子的適應性、對器械性能以及對器械材料的物理和/或化學等方面的影響，例如，選擇高溫壓力蒸汽滅菌時需考慮壓力變形、熱塑等影響；選擇化學消毒劑消毒時，需考慮化學腐蝕、材料兼容、消毒劑殘留等影響。
不應使用工業滅菌方式替代醫療機構臨床滅菌方式進行確認。
（三）消毒/滅菌過程參數的選擇
注冊申請人應對消毒/滅菌過程參數進行確認。消毒/滅菌過程參數可以是下列因素按照特定順序的一種或多種組合：
1. 消毒/滅菌因子的濃度；
2. 溫度；
3. 作用時間；
4. 作用壓力；
5. 濕度；
6. 其他影響因素。
為保證有效的消毒/滅菌過程，若需要，應確認消毒/滅菌過程的前處理、后處理，如：
——可重復使用醫療器械消毒/滅菌前應進行的處理，如浸泡、保濕、清潔、清洗、干燥、包裝、器械的數量或裝載量、擺放位置、用于達到裝載量的輔助器械的選擇等內容；
——可重復使用醫療器械消毒后的處理，如終末漂洗、干燥、轉運、存放、包裝等內容；
注：干燥可結合五（五）5.11“干燥”的內容；
——可重復使用醫療器械滅菌后的處理，如存放、通風等內容。
（四）消毒/滅菌過程確認
1.確認方式
為最大限度的模擬可重復使用醫療器械的實際使用時的最不利條件，消毒/滅菌驗證過程建議采用器械染菌的驗證方式，不建議采用A0值、自含式生物指示物或化學指示物等其他方式進行驗證。
2.參考微生物的選擇
根據不同的器械的預期用途、風險水平、消毒等級、消毒/滅菌過程的抗力、器械自身生物負載的抗力等因素，注冊申請人應確認參考微生物的代表性，并且微生物的抗力符合相關標準的要求。
3.染菌部位的選擇
注冊申請人應指定染菌部位，并闡述理由。染菌部位的選擇原則應能模擬最不利的臨床使用條件，并易于測試。
4.染菌評估
注冊申請人應確認用于驗證的可重復使用醫療器械上的參考微生物數量，如，用于消毒驗證的可回收參考微生物數量應不小于1×105CFU/件，用于滅菌驗證的可回收微生物數量不小于1×106CFU/件，并應規定合適的陰性對照和陽性對照。
5.消毒/滅菌過程確認
注冊申請人應確認消毒/滅菌過程，并制定相應的方案，并使用挑戰過程來進行確認，用以模擬臨床消毒/滅菌過程中的最不利條件。通常可使用少于說明書規定的常規消毒/滅菌作用時間作為挑戰，如說明書規定的常規蒸汽滅菌過程為121℃，30分鐘，挑戰驗證工藝可選擇121℃，20分鐘；說明書規定的器械常規消毒過程為12至15分鐘，挑戰驗證工藝可選擇說明書中要求的最短時間，即12分鐘。
確認后的消毒/滅菌參數方應標注在說明書中，注冊申請人在說明書中也應注明：若使用者在使用環節對參數進行調整，如降低消毒劑濃度、增加負載數量、降低處理溫度、減少處理時間，則新參數必須經過確認后方可使用。
6.消毒/滅菌效果評定
消毒/滅菌效果通過具體殺滅對數值/無菌保證水平進行評定，注冊申請人應根據可重復使用醫療器械與人體接觸的部位、接觸污染物的種類及數量、可能導致的風險程度等因素綜合考慮。
器械進行一個消毒過程后，微生物的殺滅對數值至少為3，在某些情況下應要求更高的殺滅對數值。注冊申請人應根據不同的消毒水平選擇適用的微生物種類和確定微生物殺滅對數值要求，并提供選擇依據。
器械經已確認的滅菌方法滅菌后，無菌保證水平（SAL）應能達到 10-6。
7.評價可能的殘留（如適用）
為確保器械在預期使用的安全，應評估消毒/滅菌因子在使用中或使用后，可能的殘留物質對可重復使用醫療器械和患者的潛在影響，殘留的消毒/滅菌因子濃度不超過消毒/滅菌劑制造商規定的水平，并應有相應的控制措施，這些措施可包括多次漂洗、加熱解析、滅菌劑強制排除、強制通風等方式。
8.滅菌工藝對產品使用期限的影響
對可耐受兩次或多次滅菌的可重復使用醫療器械，醫療器械注冊申請人應確認滅菌次數或使用期限，可以向使用者提供使用壽命終止的指標/指示物，或者提供給使用者每次滅菌后進行器械性能檢驗的方法和接受準則。可參考五（五）5.12項“重復使用壽命”的內容進行確認。
考慮到法規文件篇幅較長，本文僅僅是前半部分內容，如需完整文件，可聯系杭州證標客獲取。
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