2023年7月18日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜系統(tǒng)注冊審查指導(dǎo)原則（2023年第25號）》，本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)醫(yī)療器械注冊申請人對經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜系統(tǒng)注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門對經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜系統(tǒng)注冊申報資料的技術(shù)審評提供參考。
2023年7月18日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜系統(tǒng)注冊審查指導(dǎo)原則（2023年第25號）》，本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)醫(yī)療器械注冊申請人對經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜系統(tǒng)注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門對經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜系統(tǒng)注冊申報資料的技術(shù)審評提供參考。
經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜系統(tǒng)注冊審查指導(dǎo)原則
本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)醫(yī)療器械注冊申請人對經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜系統(tǒng)注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門對經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜系統(tǒng)注冊申報資料的技術(shù)審評提供參考。
本指導(dǎo)原則是對經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜系統(tǒng)的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化。
本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。
一、適用范圍
本指導(dǎo)原則適用于植入路徑為經(jīng)動脈途徑的經(jīng)導(dǎo)管植入主動脈生物瓣膜及其輸送系統(tǒng)。其他介入方式以及其他植入位置的人工心臟瓣膜系統(tǒng)可參考本指導(dǎo)原則中適用的內(nèi)容。按現(xiàn)行《醫(yī)療器械分類目錄》，該類產(chǎn)品分類編碼為13-07-06，管理類別為Ⅲ類。
二、注冊審查要點
注冊申報資料宜符合國家藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》中的要求，同時宜符合以下要求：
（一）監(jiān)管信息
1.產(chǎn)品名稱
產(chǎn)品建議命名為經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜系統(tǒng)，如產(chǎn)品植入路徑為經(jīng)靜脈途徑、經(jīng)心尖途徑等，需在產(chǎn)品名稱中進(jìn)行明確，并提供申報產(chǎn)品名稱的確定依據(jù)。
2.注冊單元劃分
經(jīng)導(dǎo)管植入主動脈心臟瓣膜注冊單元劃分建議依據(jù)《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》進(jìn)行，并著重考慮產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)及適用范圍等因素，如：瓣葉材料、瓣架材料不同時，以及結(jié)構(gòu)設(shè)計不同會導(dǎo)致產(chǎn)品安全有效性不同時，應(yīng)劃分為不同注冊單元。
（二）綜述資料
1.器械及操作原理描述
1.1提供產(chǎn)品（包括附件）的結(jié)構(gòu)圖示（建議提供工程結(jié)構(gòu)圖）和照片，圖示中注意標(biāo)注各部分名稱、關(guān)鍵尺寸信息及測量位置，結(jié)合圖示詳細(xì)描述申報產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成、產(chǎn)品所有部件組成的工作原理/功能/作用機(jī)理，明確瓣膜各部分的連接情況。對申報產(chǎn)品宜提供能夠體現(xiàn)部件結(jié)構(gòu)及其位置關(guān)系的圖示（如剖面圖、截面圖、爆炸圖等）。對瓣膜部分宜明確具體的設(shè)計尺寸，如瓣架高度/瓣架直徑（流入端直徑，流出端直徑）/瓣葉尺寸（長寬厚）/裙邊尺寸（長寬厚），瓣膜各組成部分的具體作用。
1.2明確產(chǎn)品與使用者和/或患者直接或間接接觸的部件組成材料的通用名稱/化學(xué)名稱、商品名/牌號、符合的材料標(biāo)準(zhǔn)（如適用）及材料供應(yīng)商等基本信息，包括制造過程中使用的焊接劑、粘合劑、著色劑等。建議產(chǎn)品組成材料以列表的形式提供，并與產(chǎn)品結(jié)構(gòu)圖示中標(biāo)識的部件名稱一一對應(yīng)。如產(chǎn)品組成材料為混合物，還需明確混合材料的組分及其含量信息。對于輸送系統(tǒng)及血管內(nèi)導(dǎo)管類附件，若采用分層/分段結(jié)構(gòu)設(shè)計的，如導(dǎo)管管身采用多層結(jié)構(gòu)設(shè)計且不同節(jié)段材料不同，需逐層/逐段分別進(jìn)行描述。
對于含有動物源性材料成分的產(chǎn)品，應(yīng)明確動物地理來源、動物種類、年齡、取材部位、組織性質(zhì)，提供原材料來源控制的相關(guān)信息，詳細(xì)闡述病毒和／或傳染性病原體的風(fēng)險分析、相應(yīng)控制措施。
需簡述關(guān)鍵部件的生產(chǎn)工藝，如瓣架的加工成型過程，瓣葉的處理過程等。
1.3明確瓣膜及輸送系統(tǒng)是否預(yù)裝載。
2.型號規(guī)格
對于存在多種型號、規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確各型號、規(guī)格的區(qū)別。應(yīng)當(dāng)采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對于各種型號、規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成（或配置）、功能、產(chǎn)品特征和運(yùn)行模式、性能指標(biāo)等方面加以描述。
3.包裝說明
明確產(chǎn)品所有組成部分的包裝形式及初包裝（無菌屏障系統(tǒng)）材料信息。建議提供初包裝的照片及圖示，明確初包裝的尺寸信息。描述瓣膜在初包裝中的狀態(tài)，如干態(tài)/濕態(tài)，若存在保存液，應(yīng)明確保存液的成分（在產(chǎn)品技術(shù)要求附錄中明確）。若瓣膜有溫控要求，應(yīng)明確溫控指示方式。
4.研發(fā)歷程
闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。
5.與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較
提供同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品的國內(nèi)外動態(tài)分析情況，包括國內(nèi)外同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品的上市情況及與申報產(chǎn)品在制造材料（如有）、結(jié)構(gòu)組成、關(guān)鍵性能指標(biāo)、工作原理、植介入方式、適用范圍等涉及臨床應(yīng)用安全性和有效性方面的對比，建議以表格形式逐一列出相同點和不同點。重點對瓣膜的流體力學(xué)性能，建議對如脈動流性能、數(shù)字粒子圖像測速（如有）等異同點進(jìn)行描述，并說明其作為研發(fā)參考的原因。同時提交差異點對產(chǎn)品風(fēng)險影響的分析。
6.適用范圍和禁忌證
宜結(jié)合臨床證據(jù)對適用病變情況進(jìn)行明確具體描述，如自體主動脈瓣狹窄程度（主動脈瓣狹窄的主動脈瓣口面積、主動脈瓣血流速度、主動脈瓣跨瓣壓差等）、心功能分級等。
（三）非臨床資料
1.產(chǎn)品技術(shù)要求
需符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求，同時還需參考YY/T 1449.3《心血管植入物 人工心臟瓣膜第3部分：經(jīng)導(dǎo)管植入式人工心臟瓣膜》、GB 12279《心血管植入物 人工心臟瓣膜》等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的要求，并結(jié)合產(chǎn)品設(shè)計特征及臨床應(yīng)用來制訂產(chǎn)品技術(shù)要求。
1.1產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明
明確產(chǎn)品型號/規(guī)格，闡明各型號/規(guī)格間的區(qū)別及劃分說明，型號/規(guī)格的表述需在全部注冊申報資料中保持一致。
1.2性能指標(biāo)
產(chǎn)品性能指標(biāo)可參考表1制定，如有不適用條款，申請人需在申報資料中說明理由。如產(chǎn)品有特定設(shè)計，申請人還需根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計特征設(shè)定相應(yīng)的性能指標(biāo)，并將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。若有隨經(jīng)導(dǎo)管植入主動脈人工心臟瓣膜系統(tǒng)一起申報的附件，無論附件是否已取得醫(yī)療器械注冊證，均需將附件的性能指標(biāo)制定在產(chǎn)品技術(shù)要求中。對于可進(jìn)行客觀判定的成品定性或定量的功能性、安全性指標(biāo)，需將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。
1.3檢驗方法
產(chǎn)品的檢驗方法需根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，檢驗方法需優(yōu)先采用國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的方法。對于相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中不適用的條款，需說明不適用的原因。所有引用的標(biāo)準(zhǔn)注明其編號、年號或版本號。自建檢驗方法需提供相應(yīng)的方法學(xué)依據(jù)及理論基礎(chǔ)，同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時可以采用相應(yīng)圖示進(jìn)行說明，文本較大的可以附錄形式提供。
1.4附錄
建議申請人以附錄形式提供產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)圖示，直接和間接接觸人體的制造材料信息，及保存液信息。如產(chǎn)品有保存液，需明確內(nèi)包裝（無菌屏障系統(tǒng)）材料。同時，需體現(xiàn)產(chǎn)品水合性判斷的描述。
2.產(chǎn)品檢驗報告
提供檢驗樣品型號/規(guī)格的選擇依據(jù)。所檢驗型號/規(guī)格需為能夠代表本注冊單元內(nèi)其他型號/規(guī)格的典型產(chǎn)品。當(dāng)申報產(chǎn)品包括多個型號規(guī)格，需綜合考慮申報產(chǎn)品的原材料、結(jié)構(gòu)組成、包裝方式、滅菌方式、生產(chǎn)工藝和預(yù)期用途等影響因素。一個型號不能完全覆蓋時，應(yīng)選擇其他型號進(jìn)行相關(guān)性能的補(bǔ)充性檢測。
3.產(chǎn)品性能研究
說明產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)及檢驗方法的確定依據(jù)，需提供采用的原因及理論基礎(chǔ)。依據(jù)產(chǎn)品性能研究結(jié)果，結(jié)合臨床需求制定性能指標(biāo)接受標(biāo)準(zhǔn)。必要時，對于自建方法，需提供相應(yīng)的依據(jù)及方法學(xué)驗證資料。提供涉及到的研究性資料、文獻(xiàn)資料和/或標(biāo)準(zhǔn)文本。
提供性能研究資料。性能研究中受試樣品應(yīng)選擇典型型號/規(guī)格，所用樣本數(shù)量對于一般產(chǎn)品的性能驗證相關(guān)測試，若相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)有具體的數(shù)量要求，執(zhí)行相關(guān)規(guī)定。對于某些特殊性能要求的測試，考慮到其涉及的因素較多,建議對其中適用的項目結(jié)合統(tǒng)計學(xué)考慮及產(chǎn)品風(fēng)險等因素明確確定依據(jù)，并對適用的項目的驗證結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。
對于經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜系統(tǒng)，性能研究項目包括但不限于附表1所列項目。申請人需根據(jù)具體產(chǎn)品特性，考慮需增加的性能研究項目，對于附表1列舉的項目中，如不適用，亦需提供合理性理由及依據(jù)。
3.1研究資料內(nèi)容
性能研究資料宜至少包括以下內(nèi)容：
3.1.1研究的項目及其接受標(biāo)準(zhǔn)（如有）。
3.1.2各研究項目的具體研究方法。
3.1.3典型型號/規(guī)格的選擇依據(jù)。
3.1.4產(chǎn)品的批號、各研究項目所用樣本數(shù)量及其確定依據(jù)。
3.1.5偏差分析（如有）。
3.1.6研究結(jié)果及分析、研究結(jié)論。
3.2關(guān)鍵性能研究
對于經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜系統(tǒng)，一些研究項目需考慮以下關(guān)鍵內(nèi)容：
3.2.1流體力學(xué)性能-脈動流研究
需至少選擇大中小尺寸的瓣膜各3個。性能研究需考慮基于假設(shè)釋放后瓣膜截面為圓形狀態(tài)及非圓形狀態(tài)下流體力學(xué)性能，需觀察并確認(rèn)瓣葉運(yùn)動情況。需明確基于假設(shè)釋放后瓣膜截面為非圓形狀態(tài)下瓣架形狀結(jié)構(gòu)的設(shè)置參數(shù)及合理性的依據(jù)，可采用實驗流場評估（數(shù)字粒子圖像測速研究或同等方法）作為相關(guān)依據(jù)。管道幾何結(jié)構(gòu)和機(jī)械性能宜能代表預(yù)期植入部位。建議在測試前用參照瓣膜（脈動流性能參數(shù)已知的瓣膜）膜對于脈動流試驗臺進(jìn)行驗證。
3.2.2瓣膜耐久性評估
可參照ISO 5840.1相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行試驗方案設(shè)計，建議考慮加速磨損試驗、動態(tài)失效模式試驗，對于沒有臨床使用歷史的瓣葉/瓣閥材料種類和/或工藝方法，還應(yīng)考慮實時磨損試驗，建議評估裝載壓握對耐久性試驗的影響。需考慮如因原生瓣葉或/和瓣環(huán)鈣化等原因?qū)е掳昴め尫藕蟀昴そ孛鏋榉菆A形釋放狀態(tài)下的耐久性研究和觀察瓣葉運(yùn)動情況，明確該釋放狀態(tài)下瓣環(huán)形狀結(jié)構(gòu)的設(shè)置參數(shù)及合理性的依據(jù)，可采用數(shù)字粒子圖像測速研究作為相關(guān)依據(jù)。明確工裝/夾具的材料、尺寸、結(jié)構(gòu)設(shè)計、系統(tǒng)順應(yīng)性、安裝方式。應(yīng)考慮待測樣品釋放夾具的形狀及尺寸范圍(如橢圓度，最小釋放尺寸，最大釋放尺寸)。此外還需注意：
加速磨損試驗：瓣膜加速磨損試驗期間的脈動流試驗建議選用未進(jìn)行耐久性測試的樣品作為參照進(jìn)行對照測試。需在瓣膜可正常開閉的加速頻率下進(jìn)行測試。當(dāng)一個給定的瓣膜對應(yīng)有多個夾具，每種夾具至少要測試3個樣品。從耐久性的角度，如果能合理說明特定夾具能代表最差的情況，則不用評估所有釋放夾具下的耐久性。當(dāng)只選擇一個夾具測試時，至少要測試5個樣本。除非提供適當(dāng)?shù)目茖W(xué)證明，所有規(guī)格的瓣膜都應(yīng)進(jìn)行測試。然而，至少應(yīng)該測試瓣膜的最小、最大和中間規(guī)格。結(jié)合動態(tài)失效模式試驗結(jié)果，對于瓣膜功能立即完全失效的建議進(jìn)行至少4億次疲勞循環(huán)測試，對于瓣膜功能逐漸退化失效的可進(jìn)行至少2億次疲勞循環(huán)測試。
動態(tài)失效試驗：動態(tài)失效模式取樣應(yīng)該包含一系列瓣膜規(guī)格和/或夾具的范圍。測試應(yīng)參考加速磨損試驗結(jié)果選擇合適的瓣膜樣品規(guī)格，每個規(guī)格至少3個樣品，根據(jù)加速磨損試驗確定的夾具，每種夾具至少一個樣品。如果某個瓣膜規(guī)格或夾具被證明是耐久性較差的配置，則應(yīng)考慮增加該夾具下的樣本量。
實時磨損試驗：實時磨損試驗取樣建議參照加速磨損試驗取樣選擇，每一型號規(guī)格至少測量3個樣品，可用來實時磨損試驗和加速磨損試驗結(jié)果之間的比較。至少要測試最小、最大和中間規(guī)格。
3.2.3結(jié)構(gòu)性組件疲勞評估
建議參照YY/T 1449.3附錄P及附錄L進(jìn)行產(chǎn)品結(jié)構(gòu)性組件的疲勞評估。需進(jìn)行至少4億次支撐結(jié)構(gòu)疲勞循環(huán)，試驗中應(yīng)考慮來自所有瓣膜組件的負(fù)載。試驗所用模擬血管制作需考慮目標(biāo)植入部位的關(guān)鍵特征如順應(yīng)性、幾何構(gòu)型，并確認(rèn)瓣架結(jié)構(gòu)的匹配性。同時，對于疲勞后觀察有結(jié)構(gòu)退化的樣品，對其可能產(chǎn)生的微振磨損（磨損）和微振磨損腐蝕進(jìn)行評估，推薦考慮疲勞后樣品的電化學(xué)腐蝕性能、鎳離子析出（YY/T 1823）或開路電位、表面特性的研究。
3.2.4方法驗證（對適用的項目）
因經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜相關(guān)項目研究結(jié)果受實驗設(shè)計、環(huán)境、執(zhí)行的影響較大，所以在提供性能指標(biāo)及研究方法的制定依據(jù)時，對于非標(biāo)準(zhǔn)方法或者標(biāo)準(zhǔn)方法中參照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的試驗試驗結(jié)果波動較大的研究項目，建議同時對方法進(jìn)行充分的驗證，比如對于受結(jié)構(gòu)設(shè)計影響的性能指標(biāo)，需要對該項指標(biāo)的制定依據(jù)進(jìn)行合理分析論證，建議重點關(guān)注試驗的可重復(fù)性、準(zhǔn)確性、靈敏度。舉例來說，①產(chǎn)品徑向支撐力測試位置的選擇會影響試驗輸出的結(jié)果準(zhǔn)確性。需考慮產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)設(shè)計特點，如起支撐作用的部位應(yīng)完全包括在徑向支撐力試驗段落中。②產(chǎn)品脈動流測試結(jié)果的影響因素很多，需考慮的因素包括脈動流試驗臺校準(zhǔn)，氣泡排空，試驗設(shè)備品牌、型號、參數(shù)設(shè)置、狀態(tài)（輸入電壓波動、元器件老化、溫度變化造成輸出電壓漂移等），腔室的設(shè)計（材料、尺寸、結(jié)構(gòu)、順應(yīng)性等）、試驗流體的選擇等。以上不確定因素均可能影響試驗輸出結(jié)果的可重復(fù)性、準(zhǔn)確性等。
3.2.5如果產(chǎn)品可用于不同介入路徑，需對產(chǎn)品用于不同介入路徑的適用性以及不同介入路徑對產(chǎn)品的影響分別考慮進(jìn)行研究驗證。
4.生物安全性研究
對于含有動物源性材料成分的產(chǎn)品，應(yīng)明確動物種類、動物來源、相關(guān)遺傳背景、年齡、取材部位、組織性質(zhì)，參照《動物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》提供產(chǎn)品生物安全性研究資料。主要涉及原材料來源控制的安全性資料，病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析、相應(yīng)控制措施的描述及驗證性資料，涉及產(chǎn)品免疫原性（免疫學(xué)風(fēng)險）的風(fēng)險分析、控制工藝描述及驗證性資料。
5.生物學(xué)特性研究
提供產(chǎn)品的生物相容性評價資料。需對終產(chǎn)品中與患者和使用者直接或間接接觸的材料的生物相容性進(jìn)行評價，生物相容性評價研究資料需包括：
5.1生物相容性評價的依據(jù)和方法。
5.2產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)。
5.3實施或豁免生物學(xué)試驗的理由和論證。
5.4對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結(jié)果的評價。
根據(jù)16886.1原則進(jìn)行考慮，包括但不限于以下內(nèi)容：對于輸送系統(tǒng)，至少宜考慮的評價終點包括細(xì)胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、血液相容性（按照16886.4進(jìn)行評價）、材料介導(dǎo)致熱性等；對于瓣膜，至少宜考慮的評價終點包括細(xì)胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、亞慢性毒性、遺傳毒性、植入后局部反應(yīng)、血液相容性（按照16886.4進(jìn)行評價）、材料介導(dǎo)制熱性等。建議按照有效的GB/T 16886標(biāo)準(zhǔn)和其他生物學(xué)評價相關(guān)文件進(jìn)行生物學(xué)評價。建議輸送系統(tǒng)、瓣膜及附件需考慮項目分開進(jìn)行生物學(xué)評價。
6.穩(wěn)定性和包裝研究
可參考《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》對介入主動脈瓣膜貨架有效期進(jìn)行研究并提供包裝密封穩(wěn)定性、完整性研究，不同包裝的產(chǎn)品需分別提供。含有動物源材料的經(jīng)導(dǎo)管植入瓣膜通常采用實時穩(wěn)定性研究，一般情況下加速老化不適用，除非提供充分的理由和依據(jù)。老化方案和報告中宜明確具體老化條件，如實時老化溫度、濕度、時間。此外，應(yīng)當(dāng)提供使用穩(wěn)定性/可靠性研究資料，具體要求可參照本文二、注冊審查要點（三）非臨床資料中3.“產(chǎn)品性能研究”相關(guān)內(nèi)容。
7.滅菌/消毒工藝研究
描述用于保證產(chǎn)品無菌的質(zhì)量保證體系，明確產(chǎn)品滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），提供滅菌確認(rèn)報告。如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，需明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。
一般來說，產(chǎn)品應(yīng)達(dá)到10-6的無菌保證水平，除非有無法實現(xiàn)的充分理由以及其無菌保證水平可接受的證明。
對于采用戊二醛滅菌產(chǎn)品，應(yīng)明確戊二醛殘留劑量并提供其確定依據(jù)。對于采用環(huán)氧乙烷滅菌法，應(yīng)確定環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇在產(chǎn)品上的殘留水平、最高殘留上限并提供其依據(jù)。
8.動物試驗
可依據(jù)《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》決策是否需開展動物試驗研究。開展動物試驗研究時宜符合《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗設(shè)計、實施質(zhì)量保證》中的相關(guān)建議。可以參照YY/T 1449.3 中7.3.3的要求明確動物試驗報告內(nèi)容。經(jīng)導(dǎo)管植入式人工心臟瓣膜臨床前動物試驗需要特別考慮以下幾個方面。
8.1實驗用動物的選擇
選擇合適動物種類時需要考慮實驗動物與人體心臟解剖結(jié)構(gòu)的差異，包括主動脈瓣和主動脈的尺寸、植入物對心臟關(guān)鍵結(jié)構(gòu)部位的影響等。還需考慮實驗用動物對評價指標(biāo)的敏感性，如果評價抗鈣化性能時選擇羊作為動物模型，建議選擇幼羊。可以結(jié)合試驗?zāi)康牟捎枚喾N實驗用動物種類開展研究。
8.2動物模型的建立
建議根據(jù)臨床常見適應(yīng)證的解剖結(jié)構(gòu)選擇合理的方式建立動物模型，如主動脈瓣關(guān)閉不全的動物模型、采用瓣膜成型環(huán)模擬瓣膜半剛性病變環(huán)境的模型等。需詳細(xì)描述動物模型建立的方法并提供建立的依據(jù)。如選擇健康的動物，需解釋說明并提供依據(jù)。
8.3實驗用動物的數(shù)量
人工心臟瓣膜的植入對專業(yè)技巧和實踐經(jīng)驗有非常高的要求，一些動物試驗中預(yù)期會有較高的死亡率，因此建議在預(yù)估動物數(shù)量時，考慮動物過早死亡的情況，可能需要使用更多動物來支持試驗器械的安全性和功能性。在動物試驗報告中宜詳細(xì)記錄入組動物的條件、數(shù)量、最終存活動物數(shù)量、預(yù)期評價終點前死亡動物的數(shù)量、發(fā)生并發(fā)癥（如瓣膜移位和心律失常）動物的數(shù)量、每只死亡動物和發(fā)生不良事件動物的情況等。另外，建議在完成體外研究并且全面識別器械相關(guān)風(fēng)險點之后，根據(jù)體外研究結(jié)果來確定需要的實驗用動物數(shù)量和動物試驗評價指標(biāo)，否則，可能需要開展額外的動物試驗來更加充分地評估風(fēng)險點。
8.4觀察時間的選擇
開展的動物試驗可以根據(jù)觀察時間的不同分為急性試驗和慢性試驗。急性試驗可以評價經(jīng)導(dǎo)管人工心臟瓣膜以及輸送系統(tǒng)的體內(nèi)模擬使用性能。急性試驗一般是指術(shù)后即刻開展的評價。慢性試驗的評價時間點包括術(shù)后即刻、中期、長期觀察和解剖后尸檢評價，可以對人工心臟瓣膜植入的安全有效性進(jìn)行全面評價，觀察時間期限和頻率的選擇宜根據(jù)試驗評價指標(biāo)說明其合理性。長期觀察的時長選擇應(yīng)當(dāng)綜合考慮觀察指標(biāo)和動物種類等因素，如果進(jìn)行抗鈣化性能研究并選擇幼齡羊，一般來說至少需要觀察到140天，如果選擇開展少于140天的長期觀察試驗，需要說明原因并提供依據(jù)。
8.5急性試驗
在動物試驗中應(yīng)當(dāng)充分評估人工心臟瓣膜及輸送系統(tǒng)的功能性和可操作性，建議擁有經(jīng)導(dǎo)管植入術(shù)經(jīng)驗的醫(yī)生對相關(guān)手術(shù)步驟的產(chǎn)品使用性能進(jìn)行評價，推薦建立評分系統(tǒng)來評估產(chǎn)品的使用性能。一般來說，需要評價的產(chǎn)品使用性能涵蓋人工心臟瓣膜的裝載（如適用）、輸送、釋放、回撤、回收（如適用）和重新定位（如適用）的全過程，包括以下項目：
8.5.1輸送系統(tǒng)與導(dǎo)絲的兼容性
8.5.2輸送系統(tǒng)的推送性
8.5.3輸送系統(tǒng)到達(dá)預(yù)期位置的跟蹤性，如經(jīng)入路部位跟蹤至主動脈竇、通過自體瓣膜的能力
8.5.4輸送系統(tǒng)及瓣膜的可視性
8.5.5瓣膜釋放性能，如產(chǎn)品具有回收和重新定位的性能，建議評價在所需位置安全有效釋放和回收的能力、重新定位從而準(zhǔn)確釋放的能力及再釋放時完全釋放瓣膜的能力
8.5.6人工心臟瓣膜植入后的血流動力學(xué)性能：瓣周漏、瓣膜返流、跨瓣壓差、有效開口面積、瓣葉運(yùn)動情況、冠狀動脈灌注情況等
8.5.7輸送系統(tǒng)的回撤性能
8.5.8瓣膜及輸送系統(tǒng)對周圍組織的損傷
8.5.9瓣膜血栓形成評估
8.5.10主要臟器血栓栓塞評估
8.6慢性實驗
經(jīng)導(dǎo)管植入式人工心臟瓣膜的長期植入研究應(yīng)當(dāng)對人工心臟瓣膜長期植入的風(fēng)險進(jìn)行評估，可以選取不同實驗用動物和不同植入持續(xù)時間對不同風(fēng)險點進(jìn)行評估。評價項目可以考慮以下幾個方面：
8.6.1人工心臟瓣膜植入后的血流動力學(xué)性能：瓣周漏、瓣膜返流、跨瓣壓差、有效開口面積、瓣葉運(yùn)動情況、冠狀動脈灌注情況等。
8.6.2人工心臟瓣膜植入前后的血液學(xué)檢查，評估器械相關(guān)的溶血、血栓、炎癥和鈣化反應(yīng)。
8.6.3人工心臟瓣膜功能障礙的評估，如血管翳形成和組織生長等。
8.6.4人工心臟瓣膜外觀和結(jié)構(gòu)的完整性。
8.6.5周圍組織病理學(xué)評價。
8.6.6心臟的病理學(xué)評估。
8.6.7主要器官功能的評估，如肝臟、腎臟等。主要臟器血栓栓塞評估。
8.6.8人工心臟瓣膜植入對二尖瓣和左心室功能的影響，觀察人工心臟瓣膜植入導(dǎo)致的二尖瓣返流發(fā)生率，可作為“次要評價指標(biāo)”。
8.6.9實驗動物死亡和病變的分析。
（四）臨床評價資料
注冊申請人需按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》、《經(jīng)導(dǎo)管植入式人工主動脈瓣膜臨床試驗指導(dǎo)原則》及相關(guān)文件要求提交臨床評價資料。
（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿
產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽樣稿內(nèi)容除需符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》要求外，還需符合YY/T 1449.3《心血管植入物 人工心臟瓣膜 第3部分：經(jīng)導(dǎo)管植入式人工心臟瓣膜》中的相關(guān)規(guī)定。說明書中關(guān)于產(chǎn)品性能特征的描述不應(yīng)超出研究資料及產(chǎn)品技術(shù)要求，不得含有未經(jīng)驗證的夸大宣傳的相關(guān)描述。
（六）質(zhì)量管理體系文件
需按照《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》要求提交資料。
三、參考文獻(xiàn)
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