一次性使用靜脈營養(yǎng)輸液袋注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）旨在指導(dǎo)醫(yī)療器械注冊申請人對一次性使用靜脈營養(yǎng)輸液袋（以下簡稱“靜脈營養(yǎng)袋”）注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門對注冊申報資料的審評提供參考。
一次性使用靜脈營養(yǎng)輸液袋注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）
本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)醫(yī)療器械注冊申請人對一次性使用靜脈營養(yǎng)輸液袋注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門對注冊申報資料的審評提供參考。
本指導(dǎo)原則是對靜脈營養(yǎng)袋注冊申報資料的一般要求，注冊申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。醫(yī)療器械注冊申請人還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定本指導(dǎo)原則的內(nèi)容是否適用，若不適用，需闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。
本指導(dǎo)原則是對醫(yī)療器械注冊申請人和審評人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準體系以及當(dāng)前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。
一、適用范圍
本指導(dǎo)原則適用于與靜脈輸液器具配合使用的一次性使用靜脈營養(yǎng)袋。
二、注冊審查要點
（一）監(jiān)管信息
1. 申請表
（1）確認產(chǎn)品的類別及分類編碼，依據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，靜脈營養(yǎng)袋的管理類別為三類醫(yī)療器械，分類編碼14-02-11。
（2）關(guān)注產(chǎn)品中文名稱，其命名應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》及《無源手術(shù)器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》等醫(yī)療器械命名有關(guān)指南的規(guī)定，宜命名為“一次性使用靜脈營養(yǎng)輸液袋”。
對于進口注冊產(chǎn)品，靜脈營養(yǎng)袋的原文名稱應(yīng)與原產(chǎn)國的上市銷售證明文件及原產(chǎn)國說明書中的相應(yīng)內(nèi)容一致。
2. 產(chǎn)品列表
（1）對于進口注冊產(chǎn)品，靜脈營養(yǎng)袋的各型號規(guī)格、結(jié)構(gòu)組成應(yīng)與原產(chǎn)國上市銷售證明文件及原產(chǎn)國說明書中的相應(yīng)內(nèi)容一致。
（2）產(chǎn)品的注冊單元劃分原則上應(yīng)符合《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》的要求，主要材質(zhì)不同的靜脈營養(yǎng)袋建議劃分為不同的注冊單元進行申報。
（二）綜述資料
1. 靜脈營養(yǎng)袋的基本結(jié)構(gòu)
2. 概述
產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細，至少應(yīng)包括申報產(chǎn)品名稱、結(jié)構(gòu)組成及圖示、各組件的原材料、工作原理、滅菌方法、預(yù)期用途、技術(shù)性能指標(biāo)及其制定依據(jù)，以及區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等內(nèi)容。
3. 型號規(guī)格
說明產(chǎn)品的型號規(guī)格及劃分依據(jù)，明確各型號規(guī)格的區(qū)別（如公稱容量的不同，是否含進氣器件、注射件、瓶塞穿刺器等），可列表對不同型號規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成加以描述，也可采用示意圖進行表述。
4. 包裝說明
提供無菌初包裝的信息，包括初包裝的原材料、包裝形式等。
5.適用范圍和禁忌證
（1）適用范圍：用于靜脈輸注營養(yǎng)液，申報產(chǎn)品如含分離式輸液管路，應(yīng)注明申報產(chǎn)品是采用壓力輸注還是重力輸注。
（2）禁忌證：說明該器械不適用的人群或情形。
6. 參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品
提供同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。
注冊申請人需列表比較說明本次申報產(chǎn)品與已上市同類或前代產(chǎn)品（如有）的相同點和不同點，比較的項目包括產(chǎn)品名稱、工作原理、原材料、結(jié)構(gòu)特點、性能指標(biāo)、適用范圍、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、有效期，以及與市場上同類產(chǎn)品在技術(shù)設(shè)計和應(yīng)用方面的比較資料等。
（三）非臨床資料
至少應(yīng)包含如下內(nèi)容：
1. 產(chǎn)品的風(fēng)險分析資料
按照YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》標(biāo)準的要求，對產(chǎn)品生命周期全過程實施風(fēng)險管理。注冊申請人在產(chǎn)品注冊上市前，應(yīng)對風(fēng)險管理過程進行評審。應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品風(fēng)險分析、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制、任何一個或多個剩余風(fēng)險的可接受性評定，以及與產(chǎn)品受益相比，綜合評價靜脈營養(yǎng)袋風(fēng)險可接受的文件，并說明對于每項已判定危害的下列各個過程的可追溯性。
注冊申請人應(yīng)詳細列出與產(chǎn)品有關(guān)的已知和可預(yù)見危害的清單，以及對每個危害如何造成損害的分析（包括可預(yù)見的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。
注冊申請人應(yīng)指出擬申報產(chǎn)品所特有的任何額外風(fēng)險，說明風(fēng)險分析的方法。已識別的風(fēng)險因素應(yīng)包括但不局限于以下方面：
a. 原材料的生物學(xué)和化學(xué)危害
熱原
材料或材料來源變化
原材料純度和可瀝濾物
原材料的生物相容性
b.生產(chǎn)加工過程可能產(chǎn)生的危害
添加劑、助劑、輔劑的殘留
生產(chǎn)環(huán)境潔凈度
微粒污染
內(nèi)毒素
c.產(chǎn)品使用風(fēng)險因素：
泄漏
連接件脫落或斷裂
染菌
d.滅菌過程可能產(chǎn)生的危害：
滅菌方式對產(chǎn)品不適宜，滅菌不完全、滅菌過程產(chǎn)生的有害物質(zhì)（如環(huán)氧乙烷）等
e.不正確使用產(chǎn)生的危害：
未按照說明書中操作方法操作，使用過程中產(chǎn)品被微生物、微粒侵入等；重復(fù)使用造成患者感染；輸注與產(chǎn)品不相容的藥物。
f. 產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害：
包裝破損、標(biāo)識不清等
注冊申請人應(yīng)對所識別的風(fēng)險提出具體的降低風(fēng)險的措施，降低所申報產(chǎn)品的風(fēng)險應(yīng)依據(jù)YY/T 0316要求從設(shè)計方法、防護措施、安全性信息等進行考慮。注冊申請人應(yīng)在產(chǎn)品全生命周期中對風(fēng)險進行管理控制，以使剩余風(fēng)險在可接受范圍內(nèi)。
2. 產(chǎn)品技術(shù)要求
注冊申請人應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來編制技術(shù)要求，對宣稱的技術(shù)參數(shù)和功能，若適宜，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定；產(chǎn)品技術(shù)要求中的內(nèi)容引用國家標(biāo)準、行業(yè)標(biāo)準的應(yīng)保證其適用性。
產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)包括但不局限于以下內(nèi)容：
（1）產(chǎn)品型號規(guī)格及劃分說明
應(yīng)列明申報型號規(guī)格及其劃分依據(jù)，明確各型號規(guī)格的區(qū)別，可列表對不同型號規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成加以描述。
（2）產(chǎn)品的基本信息
a. 產(chǎn)品各組件及對應(yīng)原材料的列表；與人體直接或間接接觸的組件需明確原材料牌號或符合的醫(yī)用級國行標(biāo)。
b. 產(chǎn)品結(jié)構(gòu)示意圖。
c. 產(chǎn)品滅菌方式、有效期等。
（3）性能要求及試驗方法
a. 物理性能
應(yīng)包含YY/T 0611《一次性使用靜脈營養(yǎng)輸液袋》適用的相關(guān)性能，申報產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)非YY/T 0611的設(shè)計結(jié)構(gòu)，或在YY/T 0611給出的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上還有其它設(shè)計元素的，應(yīng)制訂與之相關(guān)的性能要求，如進液管路上裝配的藥液過濾器等。
b. 化學(xué)性能
應(yīng)包含YY/T 0611適用的化學(xué)要求。
c. 其他 無菌、細菌內(nèi)毒素。
產(chǎn)品性能指標(biāo)和試驗方法若不適用于YY/T 0611的相關(guān)要求，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。性能要求的試驗方法采用注冊申請人自行制定方法的，應(yīng)在研究資料中補充方法學(xué)驗證報告。
3. 產(chǎn)品檢驗報告
注冊申請人應(yīng)提供產(chǎn)品檢驗報告，其可以是醫(yī)療器械注冊申請人的自檢報告，也可以是委托具有醫(yī)療器械檢驗資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)出具的檢驗報告。
注冊申請人應(yīng)提供典型性檢驗樣品的選擇說明，所檢驗型號產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是本注冊單元內(nèi)能夠代表申報的其他型號安全性和有效性的典型產(chǎn)品。若一個型號規(guī)格不能覆蓋，應(yīng)選擇不同型號規(guī)格進行差異性檢驗，如注射件、藥液過濾器、進氣器件的性能要求。
4. 原材料控制
常見的靜脈營養(yǎng)袋的原材料為以乙烯單體和乙酸乙烯為主要原料聚合而成的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物（EVA），靜脈營養(yǎng)袋為EVA材質(zhì)的，申請人應(yīng)提交EVA的成分及占比信息、殘留單體的控制信息以及原材料的質(zhì)控標(biāo)準。
采用其他高分子材料制成的靜脈營養(yǎng)袋，應(yīng)說明原材料的選擇依據(jù)及來源，建議選用已有相關(guān)人類臨床應(yīng)用史的原材料，說明原材料與已上市同類產(chǎn)品原材料的異同及性能對比情況。
列明產(chǎn)品部件所用材料的化學(xué)名稱、商品名/牌號、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、供應(yīng)商名稱、符合的標(biāo)準等基本信息，建議以列表的形式提供。應(yīng)明確所用原材料的質(zhì)控標(biāo)準，提交原材料符合相應(yīng)標(biāo)準的檢驗報告和相關(guān)驗證報告（若適用）。
對于首次應(yīng)用于醫(yī)療器械的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于人體預(yù)期使用部位的相關(guān)研究資料。
產(chǎn)品初包裝采用的材料應(yīng)能保證產(chǎn)品在滅菌、貯存和運輸過程中對產(chǎn)品性能和安全性不產(chǎn)生不利影響。應(yīng)提供初包裝材料的來源、質(zhì)量控制標(biāo)準及驗證數(shù)據(jù)的資料。
5. 產(chǎn)品性能研究
應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品性能研究資料，包括有效性、安全性指標(biāo)的確定依據(jù)、所采用的標(biāo)準或方法、采用的原因。
（1）物理性能研究至少包括：
產(chǎn)品的微粒污染指數(shù)、瓶塞穿刺器的性能、可拆開式管路連接件的性能、泄漏性能、各連接件之間的連接牢固度、止液夾的止液性能、進氣器件（若有）的性能、貯液袋的性能、注射件（若有）的性能、防重開啟截留裝置的性能、輸液器插口的性能等。
（2）化學(xué)性能研究：
對與營養(yǎng)液直接接觸部分的聚合物建議根據(jù)材料特性，開展申報產(chǎn)品的化學(xué)性能研究，至少包括浸提液還原物質(zhì)、金屬離子、酸堿度、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）等。
6. 生物相容性研究
按GB/T 16886系列標(biāo)準規(guī)定的要求進行評價，本產(chǎn)品為外部接入器械，與人體接觸部位為血路間接接觸，接觸時間為不大于24h的短期接觸，應(yīng)評價的項目包括：熱原、細胞毒性、致敏反應(yīng)、皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、血液相容性。
7. 滅菌工藝研究
（1）應(yīng)明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）及其選擇依據(jù)，并附產(chǎn)品滅菌方法適宜性的驗證報告，同時提供選用的滅菌方法可以使產(chǎn)品達到的無菌保證水平（SAL）的滅菌確認報告，產(chǎn)品的無菌保證水平（SAL）應(yīng)不低于10－6。
（2）殘留毒性：若產(chǎn)品滅菌采用的方法容易出現(xiàn)殘留，如環(huán)氧乙烷滅菌，應(yīng)當(dāng)明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。
8. 產(chǎn)品貨架有效期和包裝研究
（1）貨架有效期
產(chǎn)品貨架有效期的注冊申報資料可參照《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》，按照產(chǎn)品實際情況執(zhí)行。醫(yī)療器械貨架有效期包括產(chǎn)品有效期和包裝有效期，貨架有效期的驗證試驗類型通常可分為加速穩(wěn)定性試驗和實時穩(wěn)定性試驗兩類。
加速穩(wěn)定性試驗的具體要求可參考YY/T 0681系列標(biāo)準，在進行加速穩(wěn)定性試驗研究時應(yīng)注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機制應(yīng)與宣稱的運輸儲存條件下真實發(fā)生的產(chǎn)品老化的機制相匹配。對于在加速穩(wěn)定性試驗研究中可能導(dǎo)致產(chǎn)品變性而不適于選擇加速老化試驗方法的，應(yīng)以實時穩(wěn)定性試驗進行測定和驗證。實時穩(wěn)定性試驗中，注冊申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的實際生產(chǎn)、運輸和儲存情況確定適當(dāng)?shù)臏囟取穸取⒐庹盏葪l件，在設(shè)定的時間間隔內(nèi)對產(chǎn)品進行檢測。
（2）包裝及包裝完整性：在宣稱的有效期內(nèi)以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。企業(yè)應(yīng)提交產(chǎn)品有效期內(nèi)的包裝驗證和運輸驗證資料。產(chǎn)品包裝驗證可依據(jù)有關(guān)國內(nèi)外標(biāo)準（如GB/T 19633系列標(biāo)準等）進行，提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。
9. 產(chǎn)品的藥物相容性評價
靜脈營養(yǎng)袋與藥物的相容性試驗應(yīng)考察其與藥物之間是否會引起相互的或單方面的遷移、吸附以及質(zhì)量的變化，包括物理相容性、化學(xué)相容性等多方面內(nèi)容。本試驗應(yīng)在較惡劣的或模擬臨床使用條件下進行，以研究藥物與靜脈營養(yǎng)袋之間的影響。
9.1 藥物相容性試驗應(yīng)考慮以下方面：
a) 生產(chǎn)所用材料；
b) 添加劑、加工過程的殘留物、單體、起始物質(zhì)；
c) 降解產(chǎn)物；
d) 藥物與營養(yǎng)袋的相互作用；
e) 試驗用藥物的物理和化學(xué)性質(zhì)。
9.2 藥物相容性試驗的要求：
a）藥物試驗
本試驗考察藥物通過營養(yǎng)袋前后質(zhì)量的變化情況和營養(yǎng)袋對藥物的吸附作用，建議選擇預(yù)期擬輸注的藥物分別進行研究。
(1) 試驗用藥物溶液的濃度應(yīng)采用與臨床使用濃度一致或使用更高濃度的藥物溶液，并保證藥物溶液與營養(yǎng)袋有足夠的接觸時間。按照試驗藥物的質(zhì)量標(biāo)準檢測通過營養(yǎng)袋前后藥物溶液的理化指標(biāo)，綜合考察藥物通過營養(yǎng)袋前后的質(zhì)量變化。
(2) 藥物吸附試驗應(yīng)考察營養(yǎng)袋內(nèi)相同體積的藥物溶液，在不同時間周期藥物溶液被營養(yǎng)袋吸附的情況。
b）添加劑、殘留單體、降解產(chǎn)物等的溶出和遷移
建議選用可代表臨床營養(yǎng)成分配方的營養(yǎng)液開展遷移研究。通過模擬臨床實際使用狀況，考察在規(guī)定溫度條件下，經(jīng)過一定的時間周期接觸后，通過光譜法、色譜法等可行的測定方法測定樣品中添加劑、殘留單體、降解產(chǎn)物等的溶出和遷移情況，并對溶出物質(zhì)進行毒理學(xué)評估。測定方法需進行方法學(xué)驗證。
c)溫度
由于物質(zhì)在高溫狀態(tài)下的遷移速度要高于常溫或低溫狀態(tài)，藥物試驗和遷移試驗可考慮在40℃±1℃溫度條件下，考察藥物溶液與營養(yǎng)袋接觸后的相互變化及營養(yǎng)袋添加劑的遷移情況；若用于驗證的藥物溶液不耐高溫，可考慮在常溫（25℃±1℃）下試驗。研究需采用經(jīng)過方法學(xué)驗證的方法進行。
10. 生產(chǎn)加工工藝
生產(chǎn)制造信息，應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，注明關(guān)鍵工藝和特殊工藝，并闡明其過程控制點及控制參數(shù)。對生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性應(yīng)進行確認。明確生產(chǎn)過程中加工助劑、粘合劑等添加物質(zhì)的使用情況及對雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況，并提交安全性分析驗證報告。
11. 其他
靜脈營養(yǎng)袋已列入《免于進行臨床評價醫(yī)療器械目錄》（以下簡稱《目錄》），對于符合《目錄》中分類編碼為14-02-11的，注冊申請人需提交申報產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內(nèi)容的對比資料，和申報產(chǎn)品與已獲準境內(nèi)注冊的《目錄》中醫(yī)療器械的對比表，具體提交資料的要求可參照《列入免于進行臨床評價醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對比說明技術(shù)指導(dǎo)原則》。
（四）臨床評價資料
對于不符合豁免臨床評價目錄的產(chǎn)品，申請人應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求通過開展臨床試驗，或者通過對同品種醫(yī)療器械臨床文獻資料、臨床數(shù)據(jù)進行分析評價，證明醫(yī)療器械安全、有效，提交相應(yīng)的臨床評價資料。
（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿
產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》的要求，同時，還應(yīng)滿足以下要求：
1. 適應(yīng)證
明確產(chǎn)品的使用方式，如配置分離式輸液管路申報產(chǎn)品則需注明是重力輸注還是壓力輸注。
2. 說明書中應(yīng)包含以下內(nèi)容：
產(chǎn)品描述；
型號規(guī)格；
靜脈營養(yǎng)袋無熱原或細菌內(nèi)毒素限量的說明；
靜脈營養(yǎng)袋僅供一次性使用或等同說明，或使用符合YY/T 0446.1給出的圖形符號；
使用說明，包括檢查關(guān)于保護套脫落、充裝營養(yǎng)液前旋緊進液管路上的連接件，充液后去除進液管路的方法；
對營養(yǎng)液充入后使用時限的警示說明；
推薦的貯存條件（如有）
器械不適用的輸注方式（如有）
臨床使用方法和步驟。
3.禁忌證
應(yīng)列出產(chǎn)品禁忌證。
4.警示信息和預(yù)防措施
應(yīng)列出適用于靜脈營養(yǎng)袋的警告，警告中包括器械相關(guān)的嚴重不良事件或潛在的安全危害，并且還應(yīng)包含可能的后果。
5.滅菌方式
應(yīng)標(biāo)明產(chǎn)品的滅菌方式。
6.應(yīng)標(biāo)示藥物相容性相關(guān)的警示信息。
三、參考文獻
[1]醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例 [Z].
[2]醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法[Z].
[3]醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定 [Z].
[4]國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告 [Z].
[5]國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布免于進行臨床評價醫(yī)療器械目錄的通告 [Z].
[6]列入免于進行臨床評價醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對比說明技術(shù)指導(dǎo)原則 [Z].
[7]無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則 [Z].
[8]醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則 [Z].
[9]無源手術(shù)器械通用名稱命名指導(dǎo)原則 [Z].
[10] YY/T 0611一次性使用靜脈營養(yǎng)輸液袋 [S].