本檢查要點指南旨在幫助無菌醫療器械監管人員、無菌醫療器械注冊企業增強對無菌包裝的封口過程的認知和把握，指導醫療器械監管人員對無菌包裝封口過程控制水平的監督檢查工作。同時，為無菌醫療器械注冊?企業在無菌包裝封口環節的管理要求提供參考，規范無菌包裝封口過程確認工作，保障無菌醫療器械產品的質量。
引言：本檢查要點指南旨在幫助無菌醫療器械監管人員、無菌醫療器械注冊企業增強對無菌包裝的封口過程的認知和把握，指導醫療器械監管人員對無菌包裝封口過程控制水平的監督檢查工作。同時，為無菌醫療器械注冊企業在無菌包裝封口環節的管理要求提供參考，規范無菌包裝封口過程確認工作，保障無菌醫療器械產品的質量。
一、適用范圍
本指南僅限于無菌包裝封口確認的部分，并未包含無菌包裝材料微生物屏障、滅菌過程、標簽適應性、存儲和運輸適應性等相關的其他驗證內容。
本指南可作為北京市藥品監督管理局組織、實施的《醫療器械生產企業許可證》核發、變更、換證等現場檢查、醫療器械生產質量管理規范無菌醫療器械實施細則、醫療器械生產質量管理規范植入性醫療器械實施細則檢查、醫療器械生產監督檢查等各項涉及無菌包裝封口環節檢查的參考資料。
二、無菌包裝封口過程確認
無菌包裝封口過程確認的目的是通過一系列試驗和文件記錄，證實可以持續提供可被接受的無菌包裝封口過程。
進行無菌包裝封口過程確認，首先應組建一個過程確認小組以確保過程確認工作的進行。確認小組的成員一般來自研發、生產、質量控制、采購等部門的工作人員。確認小組應制定過程確認方案并按照方案完成過程確認工作。
無菌包裝封口過程確認的過程一般應包括安裝確認，運行確認和性能確認。
（一）安裝確認（IQ）
安裝確認用來證明設備已被正確安裝和計量，保證設備可以保持關鍵過程受控。一般情況下，安裝確認應包含以下因素：
1.安裝條件，如工作電源等；設備在標稱的設計參數下可正常運行，如加熱溫度、冷卻溫度、封口速度、壓力、預熱時間等；
2.無菌包裝封口過程所在潔凈室級別應符合相關法規要求，且不會對其他工序及潔凈室環境造成污染；
3.封口設備可按照設定參數運行，如加熱溫度、冷卻溫度、封口速度、壓力、預熱時間等；
4.若封口設備含有軟件，還應對軟件進行確認；
5.封口設備及無菌包裝材料的隨機文件，例如圖紙，說明書等；
6.制定無菌包裝封口設備的維護程序、相關監測設備（如溫度、壓力、時間等）的計量、校準程序，確保過程參數指示儀受控；
7.制定具體的包裝封口設備操作規程；
8.操作人員的上崗培訓，一般應包括潔凈室相關管理制度、封口操作等方面的內容。
（二）運行確認（OQ）
運行確認（OQ）是獲取安裝后的設備按程序使用時是在預期確定的限度內的證據，并形成文件的過程。對過程運行參數在上、下極限參數范圍條件下進行所有預期生產條件的挑戰性試驗，建立操作參數、最不利運行狀態，證明在極限生產條件下仍然能夠確保穩定的生產滿足規定要求的無菌包裝。
1.一般應根據具體的無菌包裝材料和封口設備，識別關鍵過程參數并確定各過程參數的特性曲線，如加熱溫度、冷卻溫度、壓力、封口速度、預熱時間等；建議利用高一級精度的設備對以上參數的特性曲線進行確認；
2.對于供應商提供極限參數或根據經驗推知極限參數的，應在過程的極限參數及中心值（如：溫度上下限及中心值）三個條件下進行包裝的試生產；
對于未知極限參數的，應通過不同的過程參數組合試驗（可以使用正交法確定過程參數組合），直到找到適宜過程參數、可接受的上限過程條件與下限過程條件。在過程的極限參數及中心值（如：溫度上下限及中心值）三個條件下進行包裝的試生產；
每組過程參數一般應至少試驗10個；
3.可以使用不包含器械的無菌包裝；
4.應至少考慮無菌包裝滅菌前后完好性和密封兩方面的性能；
5.對于關鍵過程參數監控的儀器、傳感器、顯示器等，應制定校準并有周期性校準計劃。
（三）性能確認（PQ）
性能確認（PQ）獲取安裝后并按運行程序運行過的設備持續按預先確定的參數運行，從而生產出符合其技術規范的產品。性能確認應證實該過程在規定的操作條件下能持續生產可接受的無菌包裝。
1.應使用帶有實際產品或模擬替代物的醫療器械包裝；
2.應至少考慮完好性、密封性等方面的要求（見附件1，對于本身具有透氣性的材料(如特衛強),不要求脹破/蠕變壓力試驗），且應在滅菌前和滅菌后分別測試；
3.性能確認建議包含實際生產過程中可能遇到的各種情況，例如：設備的設置；模具的更換；設備的啟動和重啟；電源中斷或變動。
（四） 回顧性驗證
對于已使用的無菌包裝封口過程，過程確認也可以利用產品試驗數據、生產過程記錄、產品檢驗記錄等歷史數據。這些數據應完整，且一般應：
1.建議對至少20個連續批號的數據，進行有效性的評價；
2.檢驗方法經過驗證，檢驗的結果可以用數值表示并可用于統計分析；
3.批記錄應符合規定的要求，記錄中有明確的過程條件；
4.有關的過程變量必須在上下限條件范圍，并處于控制狀態。如包裝材料、生產過程的潔凈級別、微生物控制等；
5.中間控制檢查的結果；中間控制是否是過程檢驗；
6.生產過程中發生的各種偏差情況的說明；
7.每批成品檢驗的結果。
如果這些數據只是記錄合格或不合格或者未記錄必要的過程數據，那么這些數據不宜作為過程確認的依據。
（五）重新確認
重新確認是指一項生產過程、一個系統或設備或者一種原材料經過驗證并在使用一個階段以后，為證實其驗證狀態沒有發生漂移而進行的確認。一般以下情況下應重新確認：
1.生產一定周期后；
2.醫療器械產品、滅菌方式、無菌包裝材料、封口過程、封口設備發生改變。
適當時，可以進行回顧性驗證。
根據重新確認的情況不同，重新確認可以不要求重復原始確認的所有內容。如對于一臺新購買的設備，應重新作安裝確認，運行確認和性能確認均可以借鑒已有的數據；對于無菌包裝材料發生變更的，可以不再作安裝確認，但應重新進行運行確認和性能確認；對于一定周期后進行重新確認的，可以不再作安裝確認和運行確認，但應重新進行性能確認，性能確認達不到要求時應重新做運行確認和性能確認。
三、應形成的文件
（一）經批準的驗證方案，其中應至少明確過程確認工作組及其人員分工、驗證方案、驗證實施計劃、可接受標準等；
（二）驗證過程中應保留的記錄（含環境檢測的記錄）；
（三）驗證過程中要求獲取或保留的制度、說明書等；
（四） 經批準的驗證報告，其中應至少明確最終確定的過程參數、重新確認周期。