專家觀點：醫(yī)療器械風(fēng)險管理要求探討
發(fā)布日期:2021-08-07 00:00瀏覽次數(shù):2126次
風(fēng)險管理是貫穿于醫(yī)療器械全生命周期的活動，對保證醫(yī)療器械的安全具有非常重要的作用。2021年8月3日，藥監(jiān)總局官方發(fā)布文章：醫(yī)療器械風(fēng)險管理要求探討。一起學(xué)習(xí)專家觀點。
風(fēng)險管理是貫穿于醫(yī)療器械全生命周期的活動，對保證醫(yī)療器械的安全具有非常重要的作用。2021年8月6日，藥監(jiān)總局官方發(fā)布文章：醫(yī)療器械風(fēng)險管理要求探討。一起學(xué)習(xí)專家觀點。
風(fēng)險管理是貫穿于醫(yī)療器械全生命周期的活動，對保證醫(yī)療器械的安全具有非常重要的作用。我國《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務(wù)院令 第739號）明確規(guī)定，國家對醫(yī)療器械按照風(fēng)險程度實行分類管理，并將產(chǎn)品風(fēng)險分析資料作為第一類醫(yī)療器械備案和二、三類醫(yī)療器械注冊應(yīng)當(dāng)提交的技術(shù)文件之一。
通過研究中國和歐盟的醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)發(fā)現(xiàn)，中國和歐盟在醫(yī)療器械上市前審批的一個共同點是越來越重視產(chǎn)品的風(fēng)險管理。2014年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告（2014年第43號公告，以下簡稱43號公告），在首次注冊申報資料中明確提出了產(chǎn)品風(fēng)險分析資料的要求，并在附件8中以清單的形式對產(chǎn)品應(yīng)考慮的風(fēng)險給出了提示。2017年5月25日，歐盟醫(yī)療器械法規(guī)（Medical Device Regulation,以下簡稱MDR）第2017/745號正式生效，并規(guī)定了3年的過渡期。由于新冠肺炎疫情的影響，該法規(guī)正式實施日期延遲一年，即2021年5月26日開始強制實施。該法規(guī)對醫(yī)療器械風(fēng)險管理提出了更加全面更加深入的要求。本文通過對比歐盟和中國醫(yī)療器械法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)中關(guān)于風(fēng)險管理的要求，分析了兩者要求的差異，并分享了對我們?nèi)粘９ぷ鞯膯⑹尽?br/> 一、風(fēng)險管理法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)
目前我國現(xiàn)行有效的醫(yī)療器械風(fēng)險管理標(biāo)準(zhǔn)為YY/T 0316-2016，等同采用ISO 14971:2007更正版。歐盟MDR附錄Ⅰ第一章給出了風(fēng)險管理的詳細(xì)要求。2019年，國際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）發(fā)布了第三版風(fēng)險管理標(biāo)準(zhǔn)ISO 14971:2019，同年，歐盟不做任何修訂的采用該標(biāo)準(zhǔn)為協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)EN ISO 14971:2019。與第二版標(biāo)準(zhǔn)的采用情況不同，由于該標(biāo)準(zhǔn)為等同轉(zhuǎn)化ISO標(biāo)準(zhǔn)，與MDR關(guān)于風(fēng)險管理要求的差異并未體現(xiàn)在該標(biāo)準(zhǔn)中，在歐盟發(fā)布該標(biāo)準(zhǔn)與MDR的差異性附錄之前，符合該標(biāo)準(zhǔn)不能認(rèn)定為符合MDR要求。
二、中國和歐盟風(fēng)險管理差異性分析
（一）關(guān)于可忽略的風(fēng)險
根據(jù)YY/T 0316-2016，對于識別的每一個風(fēng)險應(yīng)評估其風(fēng)險水平，如可忽略的風(fēng)險可不采取風(fēng)險控制措施，對于此類風(fēng)險，經(jīng)過風(fēng)險評價過程識別風(fēng)險水平后，直接將結(jié)果記錄在風(fēng)險管理文檔中。而MDR沒有可忽略風(fēng)險的概念，規(guī)定對所有識別的風(fēng)險均應(yīng)采取風(fēng)險控制措施，所有風(fēng)險應(yīng)最小化并且可接受。43號公告附件8——醫(yī)療器械安全有效基本要求清單中A6規(guī)定“所有風(fēng)險以及非預(yù)期影響應(yīng)最小化并可接受，保證在正常使用中受益大于風(fēng)險”。所有風(fēng)險應(yīng)最小化，說明風(fēng)險控制措施不僅僅適用于不可接受風(fēng)險。由此可以看出，43號公告和MDR關(guān)于可忽略風(fēng)險是否需采取控制措施方面要求基本一致，都高于YY/T 0316-2016標(biāo)準(zhǔn)的要求。所以，在注冊申報資料的安全有效基本要求清單證明符合性采用的方法中，聲稱依據(jù)YY/T 0316-2016標(biāo)準(zhǔn)能滿足安全有效清單的要求值得討論。
（二）關(guān)于風(fēng)險/受益分析
YY/T 0316-2016標(biāo)準(zhǔn)不要求對所有風(fēng)險進(jìn)行風(fēng)險/受益分析，如風(fēng)險控制措施實施后，單個風(fēng)險的剩余風(fēng)險或者綜合剩余風(fēng)險可接受，也不需要進(jìn)行風(fēng)險/受益分析。而MDR多處條款顯示，不管風(fēng)險是否可接受，所有單個風(fēng)險及綜合剩余風(fēng)險均應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險/受益分析，且制造商應(yīng)確保與每個危險（源）相關(guān)的剩余風(fēng)險及綜合剩余風(fēng)險均應(yīng)是可接受的。據(jù)筆者觀察，國內(nèi)外大部分注冊申請人提交的產(chǎn)品風(fēng)險管理報告中，結(jié)論都為綜合剩余風(fēng)險可接受，很少有不可接受而進(jìn)行風(fēng)險/受益分析的情況。根據(jù)MDR要求，制造商在風(fēng)險/受益分析方面的工作量將遠(yuǎn)大于YY/T 0316-2016標(biāo)準(zhǔn)要求。
（三）關(guān)于剩余風(fēng)險的告知
YY/T 0316-2016標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定制造商可以選擇更改產(chǎn)品設(shè)計、提供防護(hù)措施、告知安全信息中的一個或多個風(fēng)險控制措施，對于可接受的剩余風(fēng)險，制造商應(yīng)決定哪些剩余風(fēng)險應(yīng)予以公開，并且需要將信息包括在隨附文件中，以便公開那些剩余風(fēng)險。所以依據(jù)YY/T 0316-2016標(biāo)準(zhǔn)，對于可接受剩余風(fēng)險的公開，選擇權(quán)在于制造商。但MDR在附錄Ⅰ中明確要求制造商應(yīng)將所有剩余風(fēng)險告知使用者。對于公開剩余風(fēng)險的范圍上，YY/T 0316-2016不要求公開不需要采取控制措施的風(fēng)險，對于采取措施后可接受的風(fēng)險選擇性公開，相較于MDR要求對所有剩余風(fēng)險的公開，YY/T 0316-2016公開范圍遠(yuǎn)小于MDR。
（四）風(fēng)險控制措施
在標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0316-2016中，采取風(fēng)險控制措施后，風(fēng)險被劃分為三種類型，可接受的風(fēng)險、不可接受的風(fēng)險、合理可行可接受風(fēng)險（As Low As Reasonably Practible, ALARP），合理可行是指在可行和不可行之間，考慮接受帶來的受益和任何進(jìn)一步降低風(fēng)險的成本，選擇將風(fēng)險降低到可行的最低水平的方案，這些風(fēng)險的剩余風(fēng)險是可接受的。設(shè)定合理可行風(fēng)險，是基于經(jīng)濟的考慮，避免給制造商造成過大的負(fù)擔(dān)。但MDR在制造商收益和患者安全之間，更加傾向于保護(hù)患者安全，在附錄Ⅰ推薦的風(fēng)險控制措施優(yōu)先級順序中，第一就是盡可能通過設(shè)計（As Far As Possible，AFAP）的方法降低風(fēng)險。并在附錄Ⅰ第一章第2條中明確給出了盡可能降低風(fēng)險的定義，即在不影響風(fēng)險/受益比的情況下盡可能降低風(fēng)險。國際標(biāo)準(zhǔn)化組織最新出版的風(fēng)險管理標(biāo)準(zhǔn)ISO 14971:2019也取消了合理可行風(fēng)險的概念。也就是說，在符合歐盟及ISO 14971:2019標(biāo)準(zhǔn)的風(fēng)險管理文檔中，對風(fēng)險水平的判定表格中將不會出現(xiàn)ALARP，應(yīng)該只有可接受和不可接受兩種。
（五）風(fēng)險管理文件的適用對象
MDR附錄Ⅰ明確要求，對于每個器械(each device)，制造商應(yīng)建立并保存風(fēng)險管理計劃，識別和分析已知和可預(yù)見的風(fēng)險。“每個器械(each device)”是MDR的新增要求，在MDR實施之前，一個家族器械（family device）維持一份風(fēng)險管理文檔即可，一個家族器械少則幾個，多則幾十個、上百個，MDR關(guān)于每個器械風(fēng)險管理文檔的要求勢必增加制造商在風(fēng)險管理活動中的工作，但對于嚴(yán)格管控每個器械的風(fēng)險具有積極的作用。中國因為目前現(xiàn)行有效的標(biāo)準(zhǔn)仍為YY/T 0316-2016，并未對每個器械單獨形成文件有要求。
三、分析及建議
基于上述分析，我國現(xiàn)行醫(yī)療器械風(fēng)險管理要求與歐盟要求存在的差異，如是否采取風(fēng)險控制措施、是否公開剩余風(fēng)險、是否進(jìn)行風(fēng)險/受益分析、是否對每個器械形成文件等。總體來看，我國的醫(yī)療器械風(fēng)險管理要求低于歐盟，相較而言，為滿足歐盟上市要求，申請人需要做更多的工作。滿足歐盟要求的風(fēng)險管理文檔一般可滿足我國要求，反之則不然。
風(fēng)險管理是一個不斷發(fā)展不斷迭代的過程，隨著監(jiān)管機構(gòu)對風(fēng)險管理的認(rèn)識不斷加深，對風(fēng)險管理的要求也很可能越來越嚴(yán)格。例如：GB9706.1-2020標(biāo)準(zhǔn)已于2020年發(fā)布，并于2023年5月1日實施，該標(biāo)準(zhǔn)與GB 9706.1-2007相比，一個重大的變化即為增加了風(fēng)險管理要求，該標(biāo)準(zhǔn)4.2規(guī)定“風(fēng)險管理過程應(yīng)確定第5章~第17章的規(guī)范性要求以及適用的并列和專用標(biāo)準(zhǔn)中的要求是否考慮到了特定的ME設(shè)備或ME系統(tǒng)的所有相關(guān)危險（源）”，對GB 9706.1-2020及適用的并列和專用標(biāo)準(zhǔn)中的要求均應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險管理，該標(biāo)準(zhǔn)的實施將會影響大部分有源產(chǎn)品的風(fēng)險管理活動和風(fēng)險管理文檔。我國已經(jīng)等同采用ISO 14971:2007，作為現(xiàn)行有效的醫(yī)療器械風(fēng)險管理標(biāo)準(zhǔn)，如我國繼續(xù)轉(zhuǎn)化ISO 14971:2019版標(biāo)準(zhǔn)，則申請人勢必將依據(jù)新版要求調(diào)整風(fēng)險管理策略、更新風(fēng)險管理文檔。
關(guān)于標(biāo)準(zhǔn)與法規(guī)要求的一致性問題，在歐盟醫(yī)療器械指令MDD 93/42/EEC的執(zhí)行中，通過在ISO標(biāo)準(zhǔn)中增加體現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)與法規(guī)差異性的附錄的形式判定，符合協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)即可認(rèn)定為符合MDD。MDR法規(guī)框架下，僅符合協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)不一定符合法規(guī)要求，對部分問題可能以通用規(guī)范（Common Specification, CS）的形式給出官方的解決方案。在中國，除標(biāo)準(zhǔn)外，還可能有規(guī)范性文件或指導(dǎo)原則對醫(yī)療器械提出要求，單純符合標(biāo)準(zhǔn)也不一定符合法規(guī)。所以，標(biāo)準(zhǔn)與法規(guī)的一致性，如兩者出現(xiàn)差異應(yīng)如何解決也是需要探討的問題。
目前注冊申報資料中產(chǎn)品風(fēng)險管理文件存在諸多問題，如不能很好的理解風(fēng)險管理要求、風(fēng)險管理程序不完整，識別的風(fēng)險不充分，無綜合剩余風(fēng)險的評價等，建議增強對風(fēng)險管理的重視，充分認(rèn)識到風(fēng)險管理在產(chǎn)品全生命周期中所起的重要作用，真正做到風(fēng)險管理為保障產(chǎn)品安全起到應(yīng)有的作用。